Dissulfeto-isomerase proteica epi/pericelular: um novo regulador de adaptação biomecânica em células vasculares

Resumo

Adaptação a forças mecânicas é um tema particularmente relevante à regulação da estrutura vascular. Dados prévios mostram que o remodelamento constrictivo vascular pós-lesão é mediado por vias redox. Recentemente, mostramos que a dissulfeto isomerase proteica (uma chaperona redox do retículo endoplasmático) na localização epi/pericelular (epcPDI) tem efeito anti-remodelamento constritivo durante a reparação à lesão, por mecanismos que mantêm a arquitetura vascular da matriz colágena e da organização de fibras de estresse. Tais efeitos da epcPDI no citoesqueleto são recapitulados em modelo de estiramento cíclico, no qual há prevenção do desarranjo de fibras de estresse por um ativador da RhoA. Nos dois modelos, a inibição da epcPDI induz maior clusterização da RhoA. Este projeto visa a elucidar a mecanobiologia deste processo em uma nova escala hierárquica de investigação, examinando em células a hipótese de que a epcPDI atua como reguladora da arquitetura do citoesqueleto, via RhoA, no curso de adaptações morfo-funcionais a estímulos mecânicos. Os objetivos específicos são: 1) Validar e desenvolver ferramentas metodológicas visando a caracterizar mecanismos de adaptação a estímulo mecânico; 2) Estudar, utilizando métodos que incluem ferramentas de análise localizada em tempo real, os efeitos da epcPDI em adaptação mecânica, bem como possíveis interações estruturais e funcionais entre RhoA, RhoGDI e epcPDI em resposta a estresses mecânicos; 3) Analisar se a possível convergência entre epcPDI e RhoA ocorre por vias redox; 4) Investigar um modelo funcional da convergência redox-dependente entre epcPDI e RhoA na modulação do remodelamento vascular in vivo. O estudo desses mecanismos poderá identificar um papel da epcPDI e de processos redox da superfície celular na regulação da integridade tensional celular, com amplas implicações.