Papel do metabolismo de tumores associados ao Papilomavírus humano na modulação do fenótipo de macrófagos humanos

Resumo

Os papilomavírus humanos (HPV) são pequenos vírus de DNA que infectam células epiteliais causando, dependendo do tipo viral, lesões benignas ou malignas. Este vírus é o principal fator etiológico para o câncer do colo uterino, sendo encontrado em virtualmente todos os casos desta doença. Esta é uma importante enfermidade que acomete milhares de mulheres anualmente, sendo o segundo tipo de câncer mais comum entre as mulheres nos países em desenvolvimento. Os HPV de alto risco oncogênico promovem a imortalização das células infectadas, através da degradação das proteínas p53 e pRB, mediada pelas oncoproteínas virais E6 e E7, respectivamente. Em alguns casos, estas células imortalizadas progridem para tumorais devido ao acúmulo de defeitos genéticos. Na maioria dos casos, o vírus é eliminado naturalmente, porém algumas pessoas desenvolvem tolerância aos antígenos virais o que leva a persistência da infecção, sendo sujeitas ao desenvolvimento de lesões e tumores associados ao HPV. As oncoproteínas E6 e E7 são as principais responsáveis pelos mecanismos de escape imunológico apresentados pelo vírus. As células do sistema imune associadas às lesões do colo uterino e ao câncer apresentam fenótipo regulador e auxiliam na progressão e manutenção da doença. Dentre estas, os macrófagos são as mais frequentes e aumentam conforme a progressão das lesões do colo uterino. Em alguns tipos de tumores, as células tumorais apresentam metabolismo alterado, utilizando preferencialmente a glicólise aeróbica para geração de energia, o que resulta na produção de lactato e consequente acidificação do pH do microambiente. A hipóxia presente nos tumores contribui para este fenômeno, aumentando a eficiência da glicólise. O lactato e o pH ácido induzem um fenótipo regulador nas células do sistema imune associadas ao tumor e estão associados à progressão tumoral. Em biopsias e linhagens celulares derivadas de tumores do colo uterino observou-se expressão de HIF-1± (Fator induzido por Hipóxia-1 alfa) e de transportadores de monocarboxilados (MCT). Devido aos efeitos moduladores da hipóxia e do lactato em células do sistema imune, é possível que estes induzam fenótipo supressor nas células inflamatórias associadas aos tumores positivos para HPV. Portanto o objetivo deste trabalho é investigar o papel da hipóxia e do lactato na modulação do fenótipo de macrófagos em contato com células tumorais positivas para HPV. Além de verificar alteração de expressão e atividade de genes e vias de sinalização em macrófagos, com a intenção de modular os mesmos e, eventualmente, alterar seu fenótipo. Deste modo, seremos capazes de contribuir para novas formas de combate aos cânceres associados ao HPV.