Estudo sobre as interações moleculares de HIV-1 com o sistema de endomembranas da célula hospedeira

Resumo

O HIV promove sua replicação e a evasão de mecanismos intracelulares de defesa manipulando um grande número de maquinarias celulares, incluindo as que regulam o tráfego de proteínas no sistema de endomembranas. Como outros vírus envelopados, o HIV utiliza membranas celulares como plataformas de montagem de partículas virais, direcionando de forma altamente controlada suas glicoproteínas de superfície (Env) para esses locais. O complexo de envelope (Env) e Gag são as principais proteínas estruturais do vírus, sendo responsáveis, respectivamente, pela entrada na célula hospedeira e montagem/maturação de virions. No entanto, o mecanismo pelo qual Env e Gag são direcionados aos sítios de montagem viral permanece pouco definido. Procuramos com esse projeto esclarecer as rotas de transporte intracelular de complexos Env recém-sintetizados, e ainda elucidar uma possível relação entre Env e Gag no direcionamento destas proteínas aos sítios de montagem de HIV-1. Especificamente, será investigado o papel dos complexos adaptadores (AP-1 a AP-5) e de clatrina nesses processos. A interação de HIV com o sistema de endomembranas da célula hospedeira também é exercida através da proteína viral acessória Nef, a qual modula negativamente a expressão de proteínas importantes na resposta imunológica, como o receptor CD4 e moléculas do MHC-I. Sabe-se que esta ação de Nef resulta da indução da degradação de CD4 e MHC-I em lisossomos, mas os mecanismos moleculares envolvidos ainda não são totalmente elucidados. Aqui, investigaremos o envolvimento de proteínas ESCRT, Alix e dos complexos AP nesses processos. A identificação de fatores celulares utilizados pelo HIV para manipular o sistema de endomembranas da célula hospedeira, e a dissecção molecular das interações entre os fatores celulares e virais responsáveis por essas ações, poderão servir para fundamentar novas estratégias de intervenção na patogênese de HIV. (AU)