The patient-derived xenograft as a platform to identify cancer biomarkers in circulating exosomes in renal cell carcinoma

Resumo

Entre as novas abordagens que tem sido estudada no desenvolvimento da medicina personalizada em câncer, os ensaios derivados de pacientes (PDX do inglês, patient-derived xenografts) surgiram como uma das mais promissoras. O PDX é o modelo pré clinico que representa com maior fidelidade a individualidade de tumores humanos. Este modelo consiste na implantação de fragmentos frescos de tumores em camundongos imunodeficientes, permissivos ao crescimento do tumor. Os PDXs podem ser abordadas para diferentes estratégias terapêuticas em função de uma assinatura gênica individualizada do tumor humano e os resultados podem informar quais estratégias podem ser clinicamente relevantes para o paciente. Propomos que os PDX podam ser utilizados para detectar biomarcadores em exossomos, estruturas lipídicas derivadas de células que se tomaram fundamentais para a entendimento da biologia de tumores e também para o monitoramento do acometimento tumoral. Espera-se que os estudos de exossomos-PDX possam ser diretamente traduzidos em aplicações diagnósticas e para o desenvolvimento de drogas. Esta proposta busca estabelecer um projeto de pesquisa colaborativa entre a UC Davis Comprehensive Cancer Center (UCDCCC) em Sacramento, Califórnia e a AC Camargo Cancer Center (ACCCC) em São Paulo, Brasil, no desenvolvimento de uma plataforma de estudo de PDX do Carcinoma de Células Retais (CCR). As técnicas envolvidas no estabelecimento dos PDX serão introduzidas ACCCC e a expertise na pesquisa de exossomos será estabelecida na UCDCCC. Os CCR foram escolhidos para esta iniciativa devido: 1) biomarcadores de prognóstico, recorrência e resposta a tratamento são desconhecidos; 2) este tipo tumoral é de grande interesse á ambas instituições, com adequada disponibilidade de banco de dados de pacientes e espécimes tumorais para estudos moleculares; 3) o ACCCC está liderando a Latin America Renal Cancer Group (LARCG), que reúne 6.000 casos de CCR, incluindo dados clinicos, amostras em parafina e microarranjos de tecidos (TMAs) para testes de biomarcadores; e 4) UCDCCC já tem estabelecidos um programa clínico e científico em câncer geniturinário, com foco em modelos pré-clínicos em CCR e desenvolvimento de drogas e um corpo docente dedicado a pesquisa de CCR. Além disso, os pesquisadores do UCDCCC e o ACCCC iniciarem relacionamentos profissionais que assegurarão o sucesso desse esforço. Estima-se que o CCR o responsável por mais de 140.000 mortes no mundo. Apesar do aumento da disponibilidade de testes radiográficos, 25% dos pacientes são diagnosticados com doença avançada (invasão local e/ou metástase). Pacientes com doença metastática são essencialmente incuráveis. Adicionalmeme, até 30% dos pacientes com doença localizada submetidos ressecção completa do rim irá apresentar recorrência de doença. Pacientes com doença metastática recebem quimioterapia ou drogas imunomodulatórias, mas apresentam resultados ruins. Portanto, esta proposta tem como objetivo estabelecer e promover um intercâmbio científico internacional entre e UCDCCC e a ACCCC centrado no desenvolvimento de uma plataforma de PDX em CCR com e caraterização de exossomos de PDX com o intuito de identificar novos marcadores para desenvolvimento de terapias-alvo e monitoramento desta doença. (AU)