Caracterização das células Th17 que expressam c-kit

Resumo

As células TH17 são caracterizadas pela produção da interleucina IL-17 (IL-17), IL-17F e IL-22 e têm sido descritas como uma subpopulação de células T CD4+ efetoras que participa no desenvolvimento de doenças autoimunes. O receptor de hidrocarbonetos arila (AHR) é altamente expresso em células TH17 e tem importante papel na geração in vitro e in vivo dessas células. Sob condições polarizantes para TH17, a ativação de AHR por 6-formylindolo[3,2-b]carbazole (FICZ) potencializa a produção de IL-17A e a proporção de células produtoras de IL-22. Curiosamente, o AHR tem sido descrito como um marcador de células TH17 não patogênicas e, sob certas condições, sua ativação é relacionada com a geração de células T reguladoras. Assim, é desconhecido se a ativação de AHR é necessária para a patogenicidade das células TH17 e quais os alvos downstream e consequência biológica após sua ativação. Neste contexto, recentemente têm sido descritos alguns genes regulados por AHR envolvidos na manutenção do pool de células inatas linfoides do tipo 3 (ILC3s), tais como o receptor tirosina quinase c-kit. No entanto, é incerto se células TH17 compartilham esses mecanismos e qual seria o papel funcional de células TH17 c-kit+. Ainda, permanece por ser investigado qual a importância de c-kit para a homeostasia das células TH17. Previamente, nós encontramos que Kit é modulado durante a diferenciação in vitro das células TH17 e a geração de uma subpopulação de células CD4+IL-17+c-kit+ tanto in vitro quanto in vivo. Adicionalmente, demonstramos que a ativação de AHR aumenta a frequência de células c-kit+ e a intensidade da expressão de c-kit por célula. Células T CD4+ naives deficientes de AHR tiveram um prejuízo em sua diferenciação em células c-kit+. Finalmente, a inibição de c-kit aumentou a expressão de IL-22, sugerindo que a sinalização de c-kit pode ser um regulador negativo da produção de IL-22. Em conjunto, nossos dados demonstram que AHR controla a produção de IL-22 em células TH17 de maneira dependente de c-kit. Assim, o principal objetivo desse projeto será investigar as características moleculares das células TH17 c-kit+ e a relevância biológica dessa população. Nosso projeto poderá revelar se Kit é um marcador de células TH17 não patogênicas e um possível alvo terapêutico para a esclerose múltipla e outras doenças autoimunes. (AU)