Mecanismos moleculares envolvidos na potencialização da resposta Th17 pelo receptor de hidrocarbonetos arila (AHR) - correlação com artrite reumatoide

Resumo

A artrite reumatoide (AR) é uma artropatia autoimune mediada, principalmente, pelas células Th17. O desenvolvimento da AR é resultado da interação entre fatores genéticos e ambientais, tais como exposição a compostos químicos presentes em produtos industrializados, poluentes e fumaça do cigarro. Recentemente, demonstrou-se que um sensor intracelular desses poluentes, o receptor de hidrocarbonetos arila (AHR), é altamente expresso em células Th17. Sua ativação potencializa a expansão e função efetora dessas células, por outro lado, sua ausência/bloqueio protege o desenvolvimento de encefalomielite e artrite experimental. Assim, o AHR passou a ser considerado um link entre fatores ambientais e o desencadeamento de doenças autoimunes. Recentes observações sugerem que sua ativação pode alterar tanto vias anti-apoptóticas quanto de proliferação e, dessa forma, suportar a sobrevivência e expansão da célula ativada. Nesse contexto, AHR tem demonstrado relação com a expressão dos receptores c-Kit, Notch e IL-7R, os dois últimos, anteriormente correlacionados com a expansão de células Th17. Adicionalmente, estudos in silico sugerem que AHR pode induzir a expressão dos receptores da IL-23 (IL-23R) e IL-1beta (IL-1R1), envolvidos na expansão das células Th17. Diante dessas evidências, o objetivo do projeto é identificar os mecanismos moleculares envolvidos na potencialização da resposta Th17 mediada pelo AHR, com enfoque nos receptores c-Kit, Notch, IL-7R, em moléculas envolvidas em vias anti-apoptóticas, de proliferação celular e na diferenciação Th17 (IL-23R, IL-1R). Para tal finalidade, iremos (1) descrever a relação entre AHR e seu possível alvo durante a diferenciação in vitro das células Th17, (2) avaliar essa relação durante o desenvolvimento de artrite experimental e, por fim (3), correlacionar os achados com a atividade de AHR, quadro clínico e padrão de resposta imune em amostras biológicas de pacientes com AR. Tais mecanismos poderão ser futuramente utilizados para o desenvolvimento de novos alvos terapêuticos para o tratamento de doenças autoimunes, como a AR.