Impacto clínico da aplicação de um painel de diagnóstico genético baseado em sequenciamento de nova geração nos diferentes fenótipos sob risco potencial de neoplasia endócrina múltipla tipo 1

Resumo

A neoplasia endócrina múltipla tipo 1 (MEN1) é uma doença genética autossômica dominante causada por mutações germinativas no gene MEN1 e em genes MEN1-relacionados (CDKN2B/CDKN2C/CDKN1A/CDKN1B/AIP) que predispõem ao desenvolvimento de neoplasias endócrinas e não endócrinas. Consensos sugerem a análise destes genes em um número crescente de fenótipos suspeitos para MEN1, como hiperparatireoidismo primário (HPT) por adenoma (<30 anos)/hiperplasia (idade-independente), HPT recorrente, gastrinomas, tumores neuroendócrinos pancreáticos (TNEP) multifocais, etc. Entretanto, análise genética tem sido dirigida, principalmente, para pacientes com diagnóstico clínico de MEN1 familial clássica. Isto se deve ao desconhecimento da indicação de análise genética nestes grupos sob risco potencial, à necessidade de sequenciamento de múltiplos genes, ausência de "hot spots" mutacionais e elevada custo-efetividade do Sequenciamento Sanger (SS). Tendo-se em conta que o diagnóstico genético reconhece portadores assintomáticos de mutação, permite o diagnóstico/tratamento precoces e reduz a morbimortalidade, seria importante que a análise genética fosse expandida para estes grupos sob risco potencial de MEN1. Assim, pretendemos incorporar à prática médica um painel genético baseado em sequenciamento de nova geração (NGS) que foi, recentemente, validado em nosso Serviço. Este painel, que inclui o sequenciamento dos genes MEN1 e MEN1-relacionados, apresentou elevada acurácia na detecção de mutações e capacidade para substituir o SS pela análise integrada destes genes e pela sua melhor custo-efetividade. Os objetivos deste estudo são: 1) incorporar à prática clínica uma nova ferramenta de diagnóstico molecular capaz de assegurar a análise genética de casos com MEN1 familial, MEN1 esporádica, de casos atípicos/suspeitos de MEN1 e de indivíduos com tumores MEN1-relacionados aparentemente esporádicos; 2) avaliar a eficiência e o custo-benefício do painel genético nos diferentes subgrupos de pacientes indicados para análise dos genes MEN1 e MEN1-relacionados; 3) contribuir para a identificação mais acurada dos subgrupos de pacientes que se beneficiam do painel genético; 4) identificar os pacientes a serem direcionados para análise genética por MLPA dos genes MEN1, AIP e CDKN1B. A concretização destes objetivos tem o potencial de aperfeiçoar/ampliar o diagnóstico genético de MEN1 em nosso meio, de definir melhor os subgrupos que se beneficiam do painel genético bem como de aprimorar/modificar o manejo clínico/tratamento/aconselhamento genético destes grupos de risco potenciais de MEN1. Serão analisados, inicialmente, 90 pacientes com MEN1 esporádica ou com suspeita de MEN1; 80 com TNEPs aparentemente esporádicos, 20 com HPT primário por idade jovem ou por hiperplasia ou por recorrência. Outros Serviços/Centros que atendem estes pacientes serão convidados para participarem deste estudo. É estimado que, ao final, 500 pacientes sejam selecionados para análise por NGS.