Análise do escore poligênico e caracterização do perfil de expressão gênica em crianças e adolescentes em risco para transtornos psiquiátricos

Resumo

Os transtornos psiquiátricos (TPs) são uma das principais causas de anos perdidos por incapacidade na população jovem mundial. Muitas dessas doenças apresentam uma alta herdabilidade, chegando a 60-80% para a esquizofrenia e o transtorno afetivo bipolar. Isso sugere que o genoma contém uma grande quantidade de informação que tem potencial de ser utilizado como marcadores genéticos de diagnóstico dessas doenças. Entretanto, a natureza poligênica dessas doenças, somada à influência de fatores ambientais dificulta a exploração dessa informação. Nos últimos anos, a expansão dos consórcios em genética psiquiátrica permitiu a criação de um escore poligênico de risco para doenças psiquiátricas (PRS) baseado em resultados de estudos genômicos em larga escala (GWAS). Uma das limitações do PRS é que ele foi criado, especialmente, para a população caucasiana, dificultando a utilização em amostras miscigenadas, como a brasileira. Ao mesmo tempo, além de se estudar variantes genômicas, as quais são imutáveis em cada indivíduo, é importante entender os mecanismos genéticos dinâmicos que se alteram durante o desenvolvimento do indivíduo, como a expressão gênica. Os objetivos dessa proposta são: 1) incrementar e 2) aplicar o PRS para a nossa amostra de crianças e adolescentes em risco para TPs; 3) caracterizar o perfil de expressão gênica em larga escala dessa amostra e 4) relacionar os dados genômicos e transcriptômicos. Para a análise do PRS utilizaremos as amostras já genotipadas (N=750) e para a análise de expressão pretendemos selecionar 240 crianças com maior e menor risco para transtornos mentais baseados na história familial; risco poligênico; risco clínico e ambiental. Nesse caso, para a expressão gênica selecionaremos 120 crianças com 1) maiores sintomas de psicopatologia, mensuradas pela Child Behavior Checklist (CBCL) e/ou 2) maior risco genético, sugerido por histórico familial para transtornos mentais e PRS obtido na etapa anterior; assim como 120 crianças controles com menores escores para esses dois itens e sem nenhum diagnóstico psiquiátrico. Utilizaremos para os arrays genômicos o Infinum® HumanCore Array e para os arrays de expressão gênica o HumanHT-12 v4 Expression BeadChip, para ambos iremos seguir o protocolo recomendado pelos fabricantes. A análise será feita inteiramente por sistemas operacionais UNIX utilizando a linguagem da linha de comando bem como o programa estatístico R, o PLINK e o PRScise. Assim, pretendemos adaptar o escore poligênico para a nossa amostra brasileira miscigenada bem como identificar um perfil de expressão gênica relacionado com o risco para transtornos mentais. Esses resultados poderão auxiliar na identificação de potenciais marcadores de risco para transtornos mentais, de forma a atuar, futuramente, na prevenção e diagnóstico precoces. (AU)