Papel da proteína RECK no processo de transformação celular mediado por HPV

Resumo

Alguns tipos de HPV, conhecidos coletivamente como HPV de alto risco, estão etiologicamente associadas com quase a totalidade dos cânceres da cérvice uterina e com mais de 50% de outros carcinomas anogenitais. Os HPV de alto risco expressam duas oncoproteínas, E6 e E7, que agem sobre fatores celulares específicos promovendo proliferação celular contínua, resistência à morte por apoptose, resistência a citocinas, evasão do sistema imune e alterações cromossômicas numéricas e estruturais. Além disso, foi observado que entre os mecanismos de carcinogênese associados ao HPV incluem-se alterações em componentes da matriz extracelular (MEC), como as metaloproteinases de matriz (MMP) e alguns de seus reguladores. As MMP são responsáveis pelo remodelamento da MEC e o aumento de sua expressão exerce um papel chave em vários processos. Estudos realizados previamente por nosso grupo mostram que células que expressam a oncoproteína E7 de HPV16 apresentam maiores níveis de expressão e atividade de MMP-9. Além disso, a expressão de E7 está associada à queda os níveis nos reguladores de MMPs, TIMP-2 e RECK. A proteína RECK (reversion inducing cysteine rich protein with kazal motifs) apresenta função essencial na remodelação tecidual e na angiogênese tumoral, através da regulação pós-transcricional da atividade de MMP-2, MMP-9 e MMP-14 (MT1-MMP). A expressão de RECK também é baixa em lesões do colo uterino de alto grau e em amostras de câncer cervical, quando comparadas a amostras de pacientes com cervicite. Em conjunto, esses dados sugerem que regulação negativa de RECK pode ser uma peça chave na história natural do câncer cervical. O presente estudo visa determinar o papel de RECK no processo de carcinogênese mediado por HPV. Para isto analisaremos o efeito da superexpressão de RECK no potencial tumorigênico de linhagens celulares derivadas de tumores de cérvice uterina in vitro e in vivo. Além disso, pretendemos verificar o envolvimento de proteínas de HPV na regulação da atividade transcricional do promotor de RECK. Os resultados desse estudo ajudarão a determinar o papel de RECK no estabelecimento e progressão de tumores associados ao HPV. (AU)