Deteção dos transcritos do gene TP73 na Leucemia Promielocítica Aguda e seu impacto no prognóstico e resposta terapêutica

Resumo

A Leucemia Promielocítica Aguda (LPA) é uma neoplasia hematológica caracterizada em 95% dos casos pela translocação entre os cromossomos 15 e 17, resultando na fusão entre os genes da proteína da leucemia promielocítica (PML) e do receptor ± do ácido retinóico (RARa). O gene PML-RARa é traduzido numa proteína quimérica que previne a diferenciação granulocítica. Hoje em dia, a LPA é tratada com ATRA (ácido trans retinóico total), uma terapia alvo que permite a maturação de promielócitos para granulócitos; no entanto, alguns pacientes recaem ou nunca respondem a este tratamento. Devido a isso, alguns biomarcadores estão sendo estudados para encontrar seu papel na patogênese do LPA e seu impacto no prognóstico e resposta ao tratamento. Neste contexto, o gene TP73 é um marcador prognóstico e preditivo promissor em LPA. Nosso laboratório demonstrou que a expressão de Np73, variante de TP73, está relacionada ao mau prognóstico, mas não há estudos sobre o impacto de outras variantes nem sua relevância no tratamento. Aqui nós pretendemos explorar amostras de pacientes de LPA para determinar quais variantes de TP73 são diferencialmente expressas em LPA e, em seguida, desenvolver um modelo animal de LPA para explorar o valor prognóstico e preditivo destas variantes de TP73. Este modelo animal expressará o gene PML-RARa e as variantes de TP73 expressas diferencialmente em amostras de pacientes. O desenvolvimento deste modelo será feito pela infecção de células de medula óssea de camundongos hCG-PML/RAR± com o sistema lentivírus recombinado com a variante TP73 expressa diferencialmente. Nestes ratos será analisada a evolução da doença através do teste de hemograma, imunofenótipo, níveis de transcritos PML-RARa, expressão de variantes de TP73, sobrevida global, sobrevida livre de doença e outros aspectos no modelo animal de APL desenvolvido. Além disso, avaliaremos o sucesso da terapia com ATRA neste modelo animal, utilizando os mesmos testes mencionados anteriormente e também os eventos de recaída. Finalmente, estudaremos a expressão gênica de alguns genes do eixo TP73 para tentar explicar quais das funções de TP73 são relevantes no progresso da doença. Os resultados deste estudo nos permitirão abordar o conhecimento do impacto do gene TP73 no prognóstico e na resposta ao tratamento em APL, e quais as variantes de TP73 relevantes nesse contexto. (AU)