Ceramida produz disfunção vascular por meio de ações autônomas dentro do endotélio

Resumo

As complicações cardiovasculares são as principais causas de morbidade e mortalidade em indivíduos com obesidade, diabetes mellitus tipo 2 (DM2) e resistência à insulina. As complicações incluem patologias específicas para vasos sanguíneos de grande calibre (aterosclerose, cardiomiopatia) e pequeno calibre (retinopatia, nefropatia, neuropatia). O comum entre todas estas doenças é um fenótipo de células endoteliais alteradas (isto é, disfunção de células endoteliais) que é caracterizada pela biodisponibilidade reduzida de óxido nítrico (NO). Compreender os mecanismos que ligam obesidade e dislipidemia ao comprometimento da função endotelial é essencial para o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas para combater esses distúrbios debilitantes. A exposição persistente de vasos sanguíneos a elevados níveis de ácidos graxos e lipoproteínas leva à produção aberrante de ceramidas, uma classe de esfingolípidos que inibem a produção de NO. Estudos intervencionistas em roedores mostraram que abordagens farmacológicas e genéticas que inibem as enzimas necessárias para a síntese de ceramida evitam a disfunção endotelial, melhoram a hipertensão sistêmica e diminuem o desenvolvimento da aterosclerose. Esses dados sugerem fortemente que as ceramidas são fatores importantes para a disfunção vascular subjacente à doença cardiovascular. A contribuição específica da acumulação ou depleção de ceramidas em células endoteliais na disfunção vascular, até agora, foi impossível determinar. Isso é importante para quantificar porque os inibidores de síntese de ceramida estão sendo desenvolvidos para aplicações terapêuticas e alvos precisos são desejados em um esforço para minimizar os efeitos colaterais indesejados. Nosso grupo gerou novos modelos murinos que permitem, induzido por tamoxifeno, a acumulação ou depleção de ceramidas específicas em células endoteliais. Objetivo 1, testaremos a hipótese de que o acúmulo de ceramida específica em células endoteliais evoca a disfunção cardiovascular em camundongos magros. Objetivo 2, testaremos a hipótese de que a inibição da biossíntese de ceramida específica de células endoteliais atenua a disfunção cardiovascular que de outra forma se desenvolve em camundongos obesos. As descobertas que serão feitas ao completar as experiências descritas têm um forte potencial para mover o campo da sinalização dos esfingolipídeos e a função vascular para a frente de uma maneira que não é incremental. (AU)