Regulação da sinalização a insulina e inflamação pela ERK kinase: aperfeiçoando os efeitos antidiabéticos da ativação de PPARgamma

Resumo

As tiazolidinedionas (TZDs) são drogas antidiabéticas cujo uso no tratamento do diabetes tipo 2 é limitado devido a seus efeitos colaterais. O objetivo desta proposta é a investigação bioquímica sobre um mecanismo que separe os efeitos metabólicos positivos de TZDs de seus efeitos colaterais. PPAR³, o alvo molecular das TZDs, é um regulador chave da sensibilidade sistêmica à insulina, adipogênese, inflamação e homeostase de energia. No tecido adiposo, a fosforilação de PPAR³ em serina 273 (S273) é observada logo após o início da alimentação com dieta rica em gordura e aumenta com a progressão da obesidade. Esta fosforilação correlaciona-se com a desregulação de genes alvo de PPAR³. ERK é a principal quinase responsável pela fosforilação de PPAR³ S273. Surpreendentemente, os inibidores de MEK/ERK tiveram efeitos anti-diabéticos em camundongos obesos, demonstrando uma homeostase de glicêmica marcadamente melhorada. Da mesma forma, os ligantes de PPAR³ que não possuem a capacidade de promover a adipogênese, mas ainda bloqueiam a fosforilação do resíduo S273 retém os efeitos anti-diabéticos. Essas duas intervenções farmacológicas bloqueiam a fosforilação de PPAR³ S273 promovendo uma melhora na homeostase metabólica periférica, assim como as TZDs, enquanto também parecem mais seguras, pois não desencadeiam os efeitos colaterais associados as TZDs. Nossa hipótese é que a fosforilação de PPAR³ mediada por ERK na obesidade e inflamação causa alteração da homeostase da glicose por promover alteração na regulação transcricional do tecido adiposo. Iremos testar essa hipótese usando um camundongo geneticamente modificado onde PPAR³ não pode ser fosforilado em S273 (S273A). (AU)