O papel da sinalização do receptor purinérgico P2X4 dos gânglios da raiz dorsal e da medula espinhal na alodinia inicial e tardia no modelo de inflamação crônica em camundongos K/BxN

Resumo

Quando um estímulo intenso resulta em lesão tecidual e/ou processo inflamatório, a dor associada é caracterizada pela sensação de dor contínua e pela resposta aumentada a estímulos nocivos leves ou não-aversivos, refletindo estados de hiperalgesia e alodinia, respectivamente. Em geral, essa resposta de dor aumentada é revertida com a resolução da inflamação ou cicatrização dos ferimentos. No entanto, existem diversas condições em que o estado algésico pode evoluir para uma condição crônica e a resposta de dor aumentada pode persistir mesmo após a cicatrização da lesão ou resolução da inflamação. Um modelo animal que tem sido particularmente útil para investigar esse mecanismo relacionado à dor, é o modelo de artrite induzida por transferência sérica de camundongos K/BxN, que compartilha semelhanças com a artrite reumatoide humana. A injeção de soro dos camundongos K/BxN com anticorpos contra a glicose-6-fosfato isomerase em um camundongo normal induz artrite inflamatória transitória mediada pelo sistema imune no animal injetado. A condição inflamatória dura aproximadamente 15-20 dias e uma alodinia tátil significativa se inicia nos dias 1-2 e continua por muito tempo após a resolução da inflamação, ou seja, ocorre a transição da condição inflamatória para uma condição pós-inflamatória. Com base no seu fenótipo imuno-histoquímico diferencial e eficácia analgésica, foi proposto que a fase pós-inflamatória tem um fenótipo neuropático. Estudos com camundongos mutantes e administração intratecal de fármacos, concluíram que a evolução do componente crônico da alodinia em K/BxN reflete o papel da sinalização do sistema imune inato através da ativação de receptores do tipo Toll 4 (TLR4). Os receptores purinérgicos (P2XR) também estão implicados no desenvolvimento e manutenção de diversos estados de hiperalgesia e alodinia. O subtipo P2X4, especificamente, desempenha um papel importante no fenótipo de dor observado após lesão do nervo periférico já que a hipersensibilidade resultante parece depender da sinalização purinérgica através da ativação do receptor P2X4 microglial. Foi demonstrado, também, que o aumento da expressão de P2X4 na micróglia ocorre após a ativação do TLR4. Todos esses dados reforçam a hipótese de que a sinalização de TLR4 medeia a transição do estado de dor inflamatória aguda para o estado inflamatório crônico, com um fenótipo neuropático, através da expressão aumentada dos receptores P2X4 no corno dorsal e células do gânglio da raiz dorsal. Assim, este trabalho investigará o papel da sinalização do receptor purinérgico P2X4 na alodinia inicial (inflamatória) e tardia (crônica) no modelo de inflamação persistente em camundongo k/BxN e sua relação com os receptores TLR4. Compreender a cascata de sinalização TLR4-P2X4 nesta transição de uma condição inflamatória para uma condição crônica pós-inflamatória representará um avanço importante para o desenvolvimento de futuras terapias que regulam essa cascata.