Mecanismos de proliferação celular dependente de HIF-2 em células do tipo I do corpo carotídeo

Resumo

Hipóxia induz uma dramática proliferação de células do tipo I no corpo carotídeo (Fielding, 2018, Hoodson, 2016, Macias, 2018). Estudos usando animais Cre-lox mostra evidencias que HIF-2 mas não HIF1 é necessário para mediar esse processo (Hodson, 2016). Tal estudo mostrou, que a inativação induzida de HIF2 pode diminuir a sensibilidade ventilatória apos exposição crônica a hipóxia. Esses achados demonstrados pelo grupo do Professor Sir Ratcliffe, demonstra um importante papel do PHD2 e HIF2a na biologia do corpo carotídeo e manifesta muitas propostas futuras que ainda não remanescentes no paraganglioma humano. Além disso, Fielding (2018) mostrou recentemente que a hiperplasia no CB mediada por inativação de PHD2 restrita a células do tipo I, também manifesta a importante proliferação de células endoteliais e do compartimento vascular. Este estudo falhou em observar que o processo de trans-diferenciação de células Tipo I e células endoteliais mostrou recentemente que as células Tipo I no corpo carotídeo são a principal população em proliferação em resposta à hipóxia. Além disso, a inativação do HIF-2, especificamente nas células do Tipo I, é necessária para a proliferação, bem como nas células endoteliais. Considerando este fato, quais poderiam ser os possíveis alvos transcricionais específicos do HIF-2? Para começar a elucidar esta questão, Fielding e todos mostraram níveis mais elevados de VEGF RNAm em células Tipo I. Esses resultados podem estar relacionados à hipótese de que os sinais parácrinos das células do Tipo I estimulam a expansão da vasculatura CB. A alta expressão de VEGFA foi relacionada à angiogênese, proliferação e transição epitelial-mesenquimal (Lee, 2015). Objetivo: O objetivo deste estágio é analisar se o VEGFA é a molécula sinalizadora efetora da via do HIF-2alfa em resposta à hipóxia. Desenho do Estudo: Empregar os ratinhos PHD2f / VEGFf / fTHCre para analisar fenótipos dependentes da hipoxia / PHD2 no corpo carotídeo, em comparação com PHD2f / f; ratinhos THCre e ratinho tipo largo. Além disso, procuraria investigar a contribuição do VEGFAf / f; THCre na hipóxia crônica: isso mimetiza o HIF-2f / f; RosaCreER (resultados anteriores de Fielding) na abolição da aclimatação ventilatória e proliferação do corpo carotídeo?