Mecanismos envolvidos no efeito protetor dos ácidos graxos de cadeia curta frente à colite associada ao Clostridium difficile

• Processo: 17/06577-9
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Vigência (Início): 01 de agosto de 2017
• Vigência (Término): 31 de maio de 2021
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
• Acordo de Cooperação: Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)
• Pesquisador responsável: Marco Aurélio Ramirez Vinolo
• Beneficiário: José Luís Fachi
• Instituição Sede: Instituto de Biologia (IB). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 12/10653-9 - Envolvimento dos ácidos graxos de cadeia curta e seu receptor (GPR43) na resposta imune a bactérias anaeróbias in vivo e in vitro, AP.JP
• Bolsa(s) vinculada(s): 18/10165-0 - Papel dos metabólitos derivados da microbiota, ácidos graxos de cadeia curta, sobre as células linfoides inatas, BE.EP.DR
• Assunto(s): Colite Inflamação Clostridium difficile
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: ácidos graxos de cadeia curta | Clostridium difficile | colite | Inflamação | Inflamação

Resumo

Em condições fisiológicas, a colonização pelo Clostridium difficile, bacilo resistente a diversos agentes antimicrobianos, é restringida pelas bactérias comensais intestinais. Com o uso de antibióticos, há um desequilíbrio da microbiota e há a proliferação do mesmo, provocando quadros patológicos diversos. Sabe-se que os produtos do metabolismo bacteriano, os ácidos graxos de cadeia curta (AGCCs), são produzidos durante o processo de fermentação de fibras alimentares e exercem um efeito protetor frente à infecções intestinais, tal como a causada pelo C. difficile. Entretanto, não se sabe ao certo os mecanismos moleculares por trás desses efeitos. Este trabalho tem por objetivo investigar a participação de vias ativadas pelos AGCCs na proteção observada em modelo murino de colite aguda por C. difficile. Especificamente, examinaremos a relevância do receptor acoplado à proteína G ativado por AGCCs, o FFAR2/GPR43, e do fator de transcrição induzido por hipóxia 1 (HIF-1), bem como a possível participação de miRNAs sobre as modificações na expressão gênica relevantes à cura. Para tal, utilizaremos modelos in vivo (animais nocautes de corpo inteiro para FFAR2 e com deleção tecido específico de HIF-1± e/ou Dicer, enzima envolvida na maturação de miRNA) e in vitro (células epiteliais intestinais HCT-116 ou organoides intestinais), nos quais faremos análises moleculares incluindo Western blotting, imunofluorescência, RT-qPCR para genes específicos e miRNAs, e análises histopatológicas incluindo análise de lâminas de cólon coradas como H&E, identificação de populações de leucócitos na lâmina própria e linfonodos mesentéricos por citometria de fluxo, bem como análise de mediadores inflamatórios por ELISA e da permeabilidade epitelial por marcação imunohistoquímica de proteínas relevantes ao processo e de translocação bacteriana e de FITC-dextran após infecção. Com este estudo pretendemos avançar no entendimento das interações entre a microbiota e o desenvolvimento de infecções intestinais e identificar novos alvos moleculares para intervenções terapêuticas na doença ocasionada por C.difficile. (AU)

Publicações científicas

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(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

PRAL, LAIS P.; FACHI, JOSE L.; CORREA, RENAN O.; COLONNA, MARCO; VINOLO, MARCO A. R.. Hypoxia and HIF-1 as key regulators of gut microbiota and host interactions. TRENDS IN IMMUNOLOGY, v. 42, n. 7, p. 604-621, JUL 2021. (16/23142-3, 17/06577-9, 18/02208-1, 18/15313-8)

FACHI, JOSE LUIS; SECCA, CRISTIANE; RODRIGUES, PATRICIA BRITO; PINHEIRO DE MATO, FELIPE CEZAR; DI LUCCIA, BLANDA; FELIPE, JAQUELINE DE SOUZA; PRAL, LAIS PASSARIELLO; RUNGUE, MARCELLA; ROCHA, VICTOR DE MELO; SATO, FABIO TAKEO; et al. Acetate coordinates neutrophil and ILC3 responses against C. difficile through FFAR2. JOURNAL OF EXPERIMENTAL MEDICINE, v. 217, n. 3, MAR 2020. (17/06577-9, 19/14342-7, 12/10653-9, 18/02208-1, 17/16280-3)

FACHI, JOSE LUIS; FELIPE, JAQUELINE DE SOUZA; PRAL, LAIS PASSARIELLO; DA SILVA, BRUNA KARADI; CORREA, RENAN OLIVEIRA; PEREIRA DE ANDRADE, MIRELLA CRISTINY; DA FONSECA, DENISE MORAIS; BASSO, PAULO JOSE; SARAIVA CAMARA, NIELS OLSEN; DE SALES E SOUZA, ERICKA LORENNA; et al. Butyrate Protects Mice from Clostridium difficile-Induced Colitis through an HIF-1-Dependent Mechanism. CELL REPORTS, v. 27, n. 3, p. 750+, APR 16 2019. (17/01451-7, 12/10653-9, 16/23142-3, 13/06810-4, 14/03002-7, 15/01507-7, 18/01753-6, 15/06134-4, 17/25679-7, 17/06577-9, 18/02208-1, 17/26366-2, 17/16280-3)

FACHI, J. L.; PRAL, L. P.; DOS SANTOS, J. A. C.; CODO, A. C.; DE OLIVEIRA, S.; FELIPE, J. S.; ZAMBOM, F. F. F.; CAMARA, N. O. S.; VIEIRA, P. M. M. M.; COLONNA, M.; et al. Hypoxia enhances ILC3 responses through HIF-1 alpha-dependent mechanism. MUCOSAL IMMUNOLOGY, v. 14, n. 4, JAN 2021. (15/15626-8, 19/11662-0, 18/22505-0, 18/15313-8, 18/02208-1, 17/06577-9, 19/06372-3, 17/16280-3)

ANTUNES, KRIST HELEN; FACHI, JOSE LUIS; DE PAULA, ROSEMEIRE; DA SILVA, EMANUELLE FRAGA; PRAL, LAIS PASSARIELLO; DOS SANTOS, ADARA AUREA; MALAQUIAS DIAS, GREICY BRISA; VARGAS, JOSE EDUARDO; PUGA, RENATO; MAYER, FABIANA QUOOS; et al. Microbiota-derived acetate protects against respiratory syncytial virus infection through a GPR43-type 1 interferon response. NATURE COMMUNICATIONS, v. 10, JUL 22 2019. (13/06810-4, 17/06577-9, 12/10653-9)

Publicações acadêmicas

(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)

FACHI, José Luís. Mecanismos envolvidos no efeito protetor dos ácidos graxos de cadeia curta frente à colite associada ao Clostridioides difficile: Mechanisms involved to the protective effect of short-chain fatty acids during Clostridioides difficile-associated colitis. 2021. Tese de Doutorado - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de Biologia Campinas, SP.