Análise translacional dos mecanismos terapêuticos da estimulação cerebral profunda na Doença de Parkinson

Resumo

A Doença de Parkinson (DP) é uma doença neurodegenerativa complexa que causa disfunção progressiva de neurônios dopaminérgicos e não dopaminérgicos, associada a processo inflamatório crônico no sistema nervoso central. A DP inclui sintomas motores e não motores, sendo seu tratamento eminentemente sintomático, iniciando-se com uma abordagem farmacológica efetiva que perde seu efeito ao longo do tempo gerando diversas complicações. Nessa fase, o padrão ouro de tratamento é a estimulação cerebral profunda (Deep Brain Stimulation - DBS) do núcleo subtalâmico (NST). Foi observado pelo nosso grupo que a DBS-NST induz melhora clínica evidente e reduz consideravelmente a dosagem de levodopa em pacientes com DP, assim como reverte alterações motoras e hipernocicepção em ratos hemiparkinsonianos, no entanto os mecanismos pelos quais importantes achados clínicos ocorrem são, em grande parte, desconhecidos. Neste projeto iremos investigar o efeito do DBS-NST sobre a via motora indireta, avaliando alfa-sinucleína nigral, dopamina estriatal, expressão de marcadores inflamatórios na via nigroestriatal e modulação da via estriatopalidal em ratos hemiparkinsonianos. Investigaremos também o efeito do DBS-NST sobre a via nociceptiva dos animais, avaliando a expressão de monoaminas na via analgésica descendente, o sistema de modulação opioidérgico e a expressão de SP espinal. Em paralelo será avaliado em pacientes com DP, antes e 6 meses após a DBS-NST, a expressão de metabólitos dopaminérgicos e de fatores moduladores de neurodegeneração (GFAP, alfa-sinucleína, DJ-1 e TGM-2) no líquido cefalorraquidiano, bem como, de fatores moduladores de inflamação (citocinas, quimiocinas e TGM-2) e de nocicepção (beta-endorfina e SP) no plasma. Hipotetizamos que a DBS é capaz de inibir a resposta inflamatória na via motora indireta aumentando a sensibilidade do sistema em relação a levodopa, sem interferir com a neurodegeneração nigral. Hipotetizamos, ainda, que a DBS ativa a via analgésica descendente e o sistema inibitório espinal e reduz a resposta inflamatória sistêmica. Com esse trabalho pretendemos elucidar parte do mecanismo de ação da DBS, focando na neuroinflamação e na resposta motora e nociceptiva, com o intuito de nortear o aprimoramento de intervenções terapêuticas mais efetivas aos pacientes com DP. (AU)