Busca por novos inibidores da PCSK9 empregando técnicas de planejamento de fármacos baseado na estrutura do alvo

Resumo

Hipercolesterolemia Familiar (HF) é uma doença genética que causa o aumento de LDL na corrente sanguínea, oriundas de mutações em genes que expressam proteínas como: APOB, LDLr, LDLRAP1 e PCSK9. Com o aumento de LDL, a um aumento no risco de pacientes portadores de HF desenvolverem doenças cardiovasculares. Os indivíduos portadores de dessa patologia, apresentam níveis de colesterol extremamente altos, entre 200 mg/dL até 1000 mg/dL dependo da forma de herança (heterozigota ou homozigota). O tratamento convencional de dislipidemias envolve o uso de estatinas que inibem a síntese de colesterol, ou seja, agem na produção de colesterol pelo fígado, porém no caso da HF esses medicamentos não apresentam resultado satisfatório, dadas as características próprias da doença. No entanto, novos tratamentos baseados na inibição da PCSK9 (convertase subtilisina/kexina tipo 9) mostram-se promissores para a diminuição de colesterol em pacientes portadores de HF. O gene PCSK9 codifica proteínas que participam do processo de endocitose do colesterol, controlando a reciclagem do receptor da LDL, sendo responsável por cerca de 2% dos casos de HF levando em conta a sua mutação gain-in-function. Outra mutação importante no gene causa loss-of-function, em pacientes que apresentam essa mutação em específico, é um tipo de mutação protetora, diminuindo a concentração LDL-c. Entretanto, apenas dois medicamentos são aprovados pela FDA (evolocumabe e alirocumabe) como forma de tratamento secundário para dislipidemias, porém pecam pelo alto custo e sua forma administração. Frente a esse panorama, é eminente a busca de novos fármacos inibidores de PCSK9 com potência e administração adequada. Por meio do desenho de novos fármacos auxiliados por computador, pode-se buscar novos possíveis inibidores que possuam complementariedade química capaz de inibir o alvo. Assim, por meio de estratégia de SBVS (Structure Based Virtual Screening), há a intenção de buscar novas estruturas moleculares que possuam complementariedade com a PCSK9 com intuito de competir pelo sítio ativo e assim diminuir sua função.