Estudo in vitro e in vivo de complexos fosfínicos de Ru(II) com atividades anticancerígenas

Resumo

Na busca de novos compostos de coordenação com atividade antitumoral, sem, ou com baixa toxicidade, compostos de rutênio emergem como os mais promissores. Portanto, torna-se necessário avaliar as potencialidades antitumorais desses novos compostos bem como tentar compreender a relação existente entre a localização intracelular dos potenciais fármacos e seus mecanismos de citotoxicidade. Os objetivos deste trabalho se baseia na experiência adquirida em nosso laboratório, com um grande número de compostos de rutênio, na síntese e caracterização de novos complexos fosfinícos associados à mercapto, aciltioureas e hidroquinon as, usados como ligantes, visto que estudos recentes mostraram que compostos fosfínicos de rutênio, contendo estes ligantes mostraram-se bastante ativos e seletivos. Assim, novos compostos de rutênio/fosfina serão sintetizados, caracterizados e suas atividades em células tumorais serão avaliadas. A localização da distribuição dos compostos na célula, caracterizando o alvo celular, associado com a citotoxicidade dos compostos em linhagens celulares tumorais humanos invasivos, de mama triplo-negativa (MDA-MB-231) e mama duplo positiva (MCF-7), também em célula não-tumorigênica de mama (MCF-10A) será estudada. Outras células cancerígenas diversas serão também utilizadas. O mecanismo de ação relacionado a citotoxicidade dos compostos será avaliado por estudos de interação com o DNA e HSA, determinação dos níveis de espécies reativas de oxigênio (ROS) intracelular, bem como o padrão de morte celular por citometria de fluxo e microscopia de fluorescência. Análises de Western blotting auxiliarão na compreensão sobre as principais proteínas expressas e as vias metabólicas envolvidas na citotoxicidade, por meio da microscopia confocal poderá tornar possível relacioná-los a sub-localização celular. Além disso, experimentos in vivo serão realizados neste trabalho com o modelo de camundongo. Todos esses resultados em conjunto nos fornecerão subsídios para elucidação dos possíveis mecanismos de ação para os complexos sintetizados, auxiliando na busca por novos compostos que possam atuar como agentes terapêuticos cada vez mais eficazes no combate ao câncer. (AU)