Avaliação toxicogenética e estudo dos mecanismos de resposta antiproliferativa de metalofármacos de rutênio contendo bioligantes naftoquinônicos em modelos celulares tumorais convencionais e em 3D

Resumo

Recentemente, complexos de rutênio têm ocupado lugar de destaque na busca por novas terapias anticâncer em razão de sua potencialidade de ação, seletividade em tecido tumoral e toxicidade inferior aos complexos de platina, atualmente utilizados na clínica. A diversidade de seus ligantes é fundamental para que estes metalofármacos atinjam múltiplos alvos biológicos e assim, superem as limitações das terapias existentes. Uma abordagem para moléculas multialvo é a combinação de ligantes bioativos com propriedades antitumorais comprovadas, como os derivados de naftoquinonas naturais. Baseados nisto este estudo propõe a avaliação e caracterização das propriedades toxicogenéticas e antitumorais de oito novos complexos de rutênio contendo os bioligantes lapachol e lausona. Uma triagem inicial será realizada por meio da viabilidade celular em células tumorais de próstata, pulmão, mama, intestino e fígado. Os complexos que apresentarem atividades promissoras serão avaliados quanto à capacidade de interação com o DNA, por meio de testes físico-químicos e pela avaliação da genotoxicidade in vitro em modelos de cultivo convencionais e em três-dimensões (3D). Os possíveis mecanismos pelos quais estes complexos induzem morte celular serão avaliados por apoptose e necrose, pela geração de Espécies Reativas de Oxigênio (EROs) e pela expressão de genes envolvidos nas principais vias de proliferação celular, alterações epigenéticas e de metabolismo de fármacos. Ao final do trabalho, espera-se que os dados obtidos permitam verificar se há alguma correlação entre estrutura e atividade, em vista de elucidar os possíveis mecanismos de ação destes complexos. (AU)