Síntese de Novos Derivados de Nitroimidazooxazina Planejados como Agentes Antituberculose

Resumo

O Mycobacterium tuberculosis (MTB), principal agente causador da tuberculose (TB), é responsável pela morte anual de 1,5 milhões de pessoas no mundo. Atualmente, uma das maiores preocupações mundiais é o aumento do número de casos de cepas multirresistentes (MDR-TB) e extensivamente resistentes aos fármacos (XDR-TB) devido à alta taxa de mortalidade, dificuldade no tratamento e altos custos envolvidos. A bedaquilina foi o primeiro fármaco aprovado pelo U.S. Food and Drug Administration (FDA) para o tratamento de MDR-TB e XDR-TB após um intervalo de mais de 50 anos sem novos medicamentos. No entanto, cepas resistentes à esse fármaco já foram caracterizadas, justificando a necessidade da descoberta de novas compostos. Identificamos em nosso grupo de pesquisa (projeto de doutorado do aluno) uma série de compostos com potente atividade antituberculose. Os compostos mais ativos apresentaram valores de MIC90 variando de 0,2 - 3,5 µM contra M. tuberculosis H37Rv. Além disso, esses compostos mostraram resultados promissores em estudos preliminares contra cepas de isolados clínicos resistentes. Portanto, a fim de expandir a série atual e os estudos de relação estrutura-atividade, planejamos uma nova série de compostos, nos quais um anel de nitroimidazooxazina substituiu o núcleo benzofuroxânico. A nitroimidazooxazina é o grupo farmacóforo presente em diversos compostos antituberculose, incluindo dois candidatos a fármacos que estão atualmente em estudos de fase clínica 3, a pretomanida e o delamanida. O grupo de pesquisa do professor William Alexander Denny, da Universidade de Auckland, tem ampla experiência com a síntese desse heterociclo e publicou dezenas de artigos científicos em periódicos internacionais de alto impacto. Além disso, o grupo tem projetos de pesquisa apoiados pela Global Alliance for TB Drug Development, que busca o desenvolvimento de análogos de segunda geração da pretomanida (nitroimidazooxazina). Estas novas séries de compostos serão posteriormente avaliadas contra os isolados clínicos de M. tuberculosis H37Rv e MDR no Laboratório de Micobactérias da Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade Estadual de São Paulo, Araraquara, Brasil, sob a supervisão do Prof. Fernando Rogério Pavan.