Síntese e avaliação de novos derivados nitroimidazooxazina planejados para atuar contra Mycobacterium tuberculosis resistente à fármacos

Resumo

Apesar do tratamento da tuberculose (TB) ter tido um avanço notável nos últimos anos, ainda é possível notar que há grandes desafios relacionados ao surgimento de cepas resistentes, o que torna o cumprimento das metas de eliminação da doença muito difícil. Segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS), em 2018, cerca de 10 milhoes de novos casos foram diagnosticados, com 1,2 milhões de mortes causadas pela doença. Sendo que, desses novos casos, 484 mil pacientes apresentavam TB multirresistente a fármacos (MDR-TB) ou TB extensivamente resistente a fármacos (XDR-TB) tornando o tratamento ainda mais dificultoso e desafiador. Neste contexto, intensos esforços vem sento realizados pelo nosso grupo de pesquisa, nos últimos 11 anos, que permitiram, por meio de uma rede de investigação nacional e internacional, a descoberta de protótipos com potente atividade anti-Mycobacterium tuberculosis (MTB), inclusive contra cepas MDR-TB e XDR-TB. Dos compostos, destaca-se o benzofuroxano denominado BZ8, inibidor de síntese de proteínas, que durante o tratamento de animais infectados com o bacilo reduziu a zero as unidades formadoras de colônias no pulmão dos animais, efeito que não havia sido observado para nenhum dos fármacos atualmente disponíveis. A partir disso, foram realizados estudos de relação estrutura-atividade, que concederam a possibilidade de identificar padrões estruturais importantes para a atividade anti-MTB. Neste projeto, propomos a obtenção de derivados nitroimidazooxazina inéditos, planejados por meio de estratégias de modificação molecular, como candidatos a fármacos contra MDR-TB e XDR-TB. Ademais, os compostos planejados serão sintetizados e caracterizados por métodos analíticos e a avaliação dos derivados por meio de triagem fenotípica serão avaliados contra cepas de MTB H37Rv e isolados clínicos MDR-TB e XDR-TB caracterizados fenotipicamente e genotipicamente. Além disso, ensaios para avaliar a mutagenicidade e a genotoxicidade serão conduzidos. Por fim, espera-se que neste estudo sejam identificados novos candidatos a fármacos que possam atuar como uma alternativa ao tratamento de TB multirresistente ou até mesmo que possam melhorar o tratamento atual.