Síntese e avaliação anti-Mycobacterium tuberculosis de novos derivados nitroimidazooxazina úteis para o tratamento da tuberculose multirresistente

Resumo

Ainda que avanços tenham sido alcançados nos últimos anos para o tratamento da tuberculose (TB), enormes desafios como surgimento de cepas resistentes tornam cada vez distantes o cumprimento das metas de eliminação da doença em um futuro próximo. Segundo a Organização Mundial de Saúde (OMS), no ano de 2018 foram diagnosticados cerca de 10 milhões de novos casos e 1,2 milhões de mortes. Dos novos casos, 484 mil pacientes apresentavam TB multirresistente a fármacos (MDR-TB) ou TB extensivamente resistente a fármacos (XDR-TB) tornando o tratamento ainda mais moroso e desafiador. Nos últimos 11 anos, intensos esforços realizados pelo nosso grupo de pesquisa permitiram por meio de uma rede de investigação nacional e internacional, a descoberta de protótipos com potente atividade anti-Mycobacterium tuberculosis (MTB), inclusive contra cepas MDR-TB e XDR-TB. Destes destaca-se o derivado benzofuroxano denominado BZ8, inibidor de síntese de proteínas, que durante o tratamento de animais infectados com o bacilo reduziu a zero as unidades formadoras de colônias no pulmão dos animais, efeito não observado para nenhum dos fármacos atualmente disponíveis. Desde então, estudos de relação-estrutura atividade permitiram a identificação de padrões estruturais necessários para manutenção da atividade anti-MTB. Neste projeto, propomos a obtenção de derivados nitroimidazooxazina inéditos planejados por meio de estratégias de modificação molecular, como candidatos a fármacos contra MDR-TB e XDR-TB. Os compostos planejados serão sintetizados e caracterizados por métodos analíticos. Além disso, por meio de triagem fenotípica os derivados nitroimidazooxazina serão avaliados contra cepas de MTB H37Rv e isolados clínicos MDR-TB e XDR-TB caracterizados fenotipicamente e genotipicamente. Também serão investigados a atividade intramacrofágica de MTB H37Rv em macrófagos de murinos J774A.1. Estudos iniciais de isolamento de mutante espontâneo e frequência de resistência serão conduzidos. Ademais, ensaios para avaliar a mutagenicidade e genotoxicidade serão realizados. Espera-se neste estudo identificar novos candidatos a fármacos que sejam uma alternativa ao tratamento de tuberculose multirresistente e/ou que possam melhorar o tratamento atual. (AU)