Análise da atividade in vitro e in vivo de derivados nitroimidazóis frente ao Mycobacterium tuberculosis

Resumo

A tuberculose (TB) é uma doença infectocontagiosa cujo principal agente etiológico é o Mycobacterium tuberculosis. Segundo a OMS, os casos de morte por TB chegam a superar os casos por HIV no mundo, cerca de 1,3 milhões ao ano. Essa doença crônica muitas vezes é assintomática, chegando a se manifestar somente muitos anos após o contágio do indivíduo, estimando assim, que cerca de 1/4 da população mundial possua a TB em sua forma assintomática, chamada de forma latente. A TB possui um tratamento longo, constituído do uso de antibióticos concomitantes, como rifampicina (RFP), etambutol (ETH), pirazinamida (PZA) e isoniazida (INH), cada um possuindo um mecanismo de ação diferente para prevenção do surgimento de cepas resistentes aos antibióticos. Mesmo assim, ainda há um sério problema em relação a resistência micobacteriana, onde há mais de 50 anos o sucesso da pesquisa por novos antibióticos tem sido barrado pelo surgimento de cepas resistentes, multidrogas-resistentes (MDR-TB) e até mesmo extensivamente resistentes (XDR-TB). Nosso grupo vem trabalhando há algum tempo e publicado alguns trabalhos muito promissores com compostos benzofuroxânicos. Nessa busca, encontramos um composto líder, denominado BZ8 que obteve dentre outras atividades promissoras, a capacidade de inibir em 100% a infecção pulmonar em modelos BALB/c. Entretanto, BZ8 não foi tão ativo in vitro em cepas resistentes e sua química possui a estrutura N-oxido que pode ser instável. A pretomanida, anteriormente denominada como PA-824, é um composto da classe dos nitroimidazólicos, recentemente aprovada para uso em infecções resistentes. Nossa proposta foi desenvolver um composto híbrido entre a pretomanida e o BZ8. O projeto em questão visa avaliar as atividades desses compostos híbridos in vitro e in vivo, utilizando-se cepas de M. tuberculosis em diferentes condições metabólicas, pois como é sabido, o bacilo tende a persistir mesmo em condições de hipóxia e intracelularmente, bem como sua toxicidade em modelo alternativo. (AU)