Toxicologia molecular na avaliação de benzofuroxanes

Resumo

A tuberculose é uma doença contagiosa causada pelo Mycobacterium tuberculosis, que ataca principalmente os pulmões e outras partes do corpo, como rins, olhos e ossos. É uma doença de incidência global, infectando um terço da população mundial. Com isso, a tuberculose é atualmente responsável por mortes de 1,7 milhão de pessoas por ano; valores superiores aos observados para qualquer outra doença infecciosa no mundo, superando a AIDS. A doença também se tornou gradualmente mais difícil de tratar; Estima-se que, em 2050, as mortes por infecções bacterianas resistentes serão a causa número um de mortes no mundo. Mais de 5.000 compostos de diferentes fontes foram testados em nosso laboratório durante os últimos 10 anos, destes menos de 5% apresentaram atividades satisfatórias. Entre estes, os compostos líderes de derivados de benzofuroxanos (BFXs) apresentaram uma excelente atividade inibitória. Assim, a presente proposta visa realizar uma primeira caracterização do perfil toxicológico e farmacológico dos BFXs in vitro. Os testes compreenderão a avaliação da citotoxicidade com a caracterização de mecanismos apoptóticos ou necróticos, investigando a regulação potencial de vias relacionadas à toxicidade por perfil de expressão em linhagens de células humanas, com avaliação de vias potenciais de resultados adversos; e investigando as vias identificadas com perfis específicos de proteoma. Os estudos de interação do canal HERG fornecerão sinais para possíveis efeitos cardiotóxicos. Isso deve permitir selecionar compostos potencialmente conectados com baixa citotoxicidade, cardiotoxicidade e efeitos adversos em estudos in vivo. A alta relevância das diferenças interindividuais da eficácia da droga e da toxicidade devido à variabilidade genética dos indivíduos se deve principalmente ao metabolismo e transporte de drogas. As concentrações de fármaco intracelularmente não afeta apenas a toxicidade, mas também a eficácia. Dessa forma, diferenças potenciais dentro de uma população de pacientes serão testadas em um painel de linhas de células LCL de diferentes doadores. (AU)