Dissecando a estrutura da proteína ATP sulforilase codificada pelo gene MET3 e a relação com o fator de transcrição Cys3 para a virulência de C. neoformans

Resumo

Cryptococcus neoformans é considerado um fungo patogênico oportunista causador dediversas infecções em pacientes imunocomprometidos e é o agente etiológico da meningitecriptocócica. Devido ao pequeno número de antifúngicos usados na clínica e ao crescenteaparecimento de isolados resistentes aos tratamentos terapêuticos e agentes farmacológicos, abusca por conhecimento sobre os mecanismos que este patógeno consegue desenvolver paraevadir do sistema imune do hospedeiro e progredir sua infecção é imprescindível para odesenvolvimento de antifúngicos mais eficientes. Neste contexto, os mecanismos de captaçãode enxofre e as vias de biossíntese de aminoácidos sulfurosos têm sido estudados, devido asua já relatada importância sobre a virulência e permanência de C. neoformans no hospedeiro.Além disso, essa rota biossintética não ocorre em humanos ou animais afetados pelacriptococose, o que contribui para buscas futuras de inibidores mais seletivos. Trabalhosanteriores do Laboratório de Interações Microbianas da UNIFESP (LIMic - UNIFESP)desvendaram vários aspectos da regulação dessa via, principalmente ao revelar o papel dofator de transcrição Cys3 no controle da expressão de diversos genes desta via, cruciais para avirulência e a patogênese. Sua presença é majoritariamente no núcleo celular na presença deenxofre inorgânico. Cys3 faz parte de um complexo proteico formado pelas fosfatasescalcineurina e Gpp2. Estudos recentes do LIMic mostraram que o fator de transcrição Cys3interage fisicamente com a ATP sulforilase, codificada pelo gene MET3. Esta proteína éresponsável pelo primeiro passo da via de captação de enxofre inorgânico, promovendo asulforilação da adenina. Contudo, a interação existente entre esses componentes da via merecemaiores esclarecimentos. Por tudo isso apresentado, este projeto tem como principal objetivoentender melhor a relação entre a ATP sulforilase, o fator de transcrição Cys3 e acalcineurina, bem como as suas implicações na via de captação de enxofre e biossíntese dosaminoácidos sulfurosos. Espera-se assim ampliar o conhecimento sobre o espectro deinterações de Met3 com outras proteínas e agregar novos resultados às investigações doLIMic, os quais são de relevância para a descoberta de novas formas terapêuticas contra acriptococose e outras micoses sistêmicas.