O complexo calcineurina e a resposta ao estresse osmótico e oxidativo: o papel da fosfatase Gpp2 e da via de biossíntese dos aminoácidos sulfurosos

Resumo

Cryptococcus neoformans é um fungo patogênico oportunista causador de diversas infecções em humanos, dentre estas, a meningite criptococócica é a sua manifestação mais comum, principalmente em pacientes imunocomprometidos, como portadores de HIV. Devido aos poucos antifúngicos disponíveis no mercado, a baixa toxicidade seletiva dos medicamentos e o crescente aparecimento de isolados resistentes, há uma necessidade de novos antifúngicos eficazes que permitam o uso de dosagens mais baixas e com menos efeitos colaterais para o tratamento de infecções fúngicas invasivas como a criptococose. Neste contexto, as vias de biossíntese e captação de aminoácidos têm sido alvo de muitos estudos, pois são determinantes para a virulência em C. neoformans. Em relação à captação de aminoácidos, trabalhos anteriores do Laboratório de Interações Microbianas da UNIFESP (LIMic - UNIFESP), mostraram que as permeases Aap4 e Aap5 agem como transportadores globais e redundantes, sendo importantes para o crescimento a 37º C e na presença de peróxido de hidrogênio. A via de biossíntese de aminoácidos sulfurosos também é essencial para o crescimento, para a resposta ao estresse e para a virulência. Há pouco tempo a regulação da biossíntese dos aminoácidos sulfurosos foi esclarecida. O gene CYS3 é o elemento central dessa via, pois, forma um complexo com as subunidades catalítica e regulatória da calcineurina (Cna1 e Cnb1, respectivamente) e com a glicerol-3-fosfato fosfatase (Gpp2). Gpp2 em C. neoformans está envolvida com a resposta às baixas temperaturas, ao estresse de membrana, de parede celular, estresse osmótico e alcalino. No entanto, os detalhes sobre a relação entre Gpp2, a calcineurina, o estresse osmótico, oxidativo e a via de biossíntese dos aminoácidos sulfurosos ainda não foram esclarecidos. O objetivo geral deste projeto de mestrado é estabelecer as relações existentes entre estes elementos e assim esclarecer importantes aspectos do metabolismo que afetam a virulência e a patogenicidade em C. neoformans.