Investigação dos efeitos do inibidor multiquinase AD80 em neoplasias hematológicas com ativação constitutiva de vias tirosina-quinase

Resumo

A ativação de vias de sinalização mediada por tirosina-quinases contribui para o desenvolvimento e progressão de neoplasias hematológicas, das quais podemos destacar as neoplasias mieloproliferativas (NMP) BCR-ABL1 (Ph+), JAK2V617F e CSF3RT618I positivas, e as leucemias mielóides agudas (LMA) FLT3-ITD positivas. Essas mutações têm comum a ativação constitutiva de alvos jusantes incluindo as vias PI3K/AKT/mTOR, MAPK e JAK2/STAT. Apesar do grande sucesso dos inibidores de tirosina-quinase na terapêutica da leucemia mieloide crônica (Ph+), o surgimento de mutações como BCR-ABL1T315I indica a necessidade de ampliação do arsenal antineoplásico mesmo nesse contexto. Os inibidores de FLT3 também têm melhorado os desfechos clínicos das LMA, mas não de forma tão drástica como observado na LMC. Por outro lado, os inibidores de JAK2 melhoram os sintomas, mas não modificam a história natural das NPM Ph negativas. Ainda há a leucemia neutrofílica crônica (CSF3RT618I) que possui opções terapêuticas muito limitadas. Nesse cenário, a busca de novos agentes antineoplásicos é de interesse. O AD80 é um inibidor multiquinase capaz de inibir a atividade de RET, RAF, S6K, ERK e AKT. É uma molécula nova e, portanto, poucos estudos foram realizados até o presente momento verificando seus efeitos em células tumorais. Os dados atuais indicam que o AD80 é uma molécula potente, apresentando alta citotoxicidade e inibindo processos de proliferação e sobrevivência em modelos in vitro e in vivo. O objetivo do presente projeto de pesquisa é investigar os efeitos do AD80 em modelos de neoplasias hematológicas como ativação constitutiva de vias de sinalização mediada por tirosina-quinases, analisando tanto aspectos celulares quanto moleculares. Além disso, o projeto de pesquisa também visa analisar os efeitos do AD80 sob a proteção conferida pelo nicho hematopoiético através de modelos de co-cultura. (AU)