Regulação transcricional do gene GPR3 e ativação termogênica em adipócitos marrom

Resumo

A ativação termogênica do tecido adiposo marrom (TAM) ocorre principalmente pela exposição ao frio. Esse estímulo ativa o sistema nervoso simpático que promove a liberação de noradrenalina e estimula os receptores ²-adrenérgicos (²-AR). Como resultado, o TAM aumenta o dispêndio energético corporal e promove melhora da homeostase energética. A ativação dessa via pode ser mimetizada pela ação de agonista seletivo ²3 adrenérgico. Entretanto, evidências clínicas limitam o uso deste agente como terapia para a obesidade devido a seus efeitos adversos cardiovasculares e sua baixa eficácia na redução da massa corporal. Dados recentes mostram que a atividade termogênica do TAM pode ocorrer por vias independentes dos receptores ²-AR. Neste sentido, GPR3 é um subtipo constitutivo de receptores de membrana acoplados a proteína G estimulatória que sinaliza independente de um ligante. GPR3 é expresso no TAM mediante a exposição ao frio. Ensaios de ganho de função mostram que o GPR3 aumenta o dispêndio energético em adipócitos marrom e contrapõe os efeitos deletérios da obesidade. Entretanto, a característica constitutiva atípica da modulação de GPR3 requer estratégias alternativas para ativação deste receptor. GPR3 é regulado transcricionalmente por ácidos graxos, porém os fatores de transcrição envolvidos nesse processo não são conhecidos. Nossos dados preliminares identificaram Nr2c1 como potencial receptor nuclear responsável pela ativação da expressão gênica de GPR3. Dessa forma, nosso objetivo para este projeto será avaliar através de ensaios de ganho de função (CRISPR/Cas9) in vitro e in vivo na contribuição de Nr2c1 sobre a regulação transcricional de GPR3 em adipócitos marrom. Esses resultados podem identificar um novo alvo para ativação termogênica do TAM e combate a obesidade.