Proteômica e degradômica aplicadas ao estudo dos efeitos da manose em Melanoma

Resumo

A elevada demanda energética imposta pelo processo oncogênico tem importantes consequências no metabolismo de células transformadas, bem como tem impacto expressivo nos métodos de diagnóstico e terapias associadas ao tratamento de neoplasias. A manose é um epímero da glicose sendo absorvida pelas células por meio dos mesmos transportadores. Trabalhos recentes utilizando linhagens celulares tumorais demonstraram que esta hexose se acumula nas células na forma do intermediário manose-6-fosfato (M6P), devido à baixa expressão da enzima fosfomanose isomerase (PMI), que converte M6P em frutose-6-fosfato (F6P), um intermediário da via glicolítica. Esta característica tem impacto significativo no metabolismo da glicose pela via glicolítica, ciclo dos ácidos tricarboxílicos e via das pentoses fosfato. Dados recentes do nosso grupo indicam que o estresse metabólico em decorrência da administração de manose a linhagens celulares de melanoma humano metastático resulta na diminuição da taxa de crescimento, bem como na ativação de vias de degradação lisossomal e, possivelmente, de autofagia. Neste contexto, o objetivo principal deste projeto é avaliar os efeitos da administração de manose no proteoma celular de linhagens de melanoma humano e murino, bem como no repertório de substratos de proteases ativadas (degradoma). Ainda no escopo desta proposta está a avaliação da tumorigênese in vivo em animais submetidos à injeção de células de melanoma seguido da administração de manose. Serão utilizados modelos celulares que compreendem fenótipos metabólicos/mitogênicos distintos (B-Raf mutante, linhagem A375 e não mutante, linhagem WM 1366, respectivamente), bem como um modelo celular pareado composto por um melanócito murino (Melan-a) e uma linhagem metastática (B16-F10). Espera-se correlacionar os resultados obtidos com possíveis vias biológicas relevantes ao processo oncogênico. Do ponto de vista terapêutico, os resultados obtidos permitirão a elucidação de aspectos moleculares fundamentais que poderão subsidiar o incremento de estratégias clínicas de intervenção utilizando esta hexose (manose) associada a terapias já utilizadas para o tratamento de melanoma humano. (AU)