Ação do canabidiol sobre o metabolismo de glicose e autofagia em astrócitos no contexto da esquizofrenia

Resumo

A esquizofrenia é um transtorno psiquiátrico sem cura que acomete aproximadamente 24 milhões de pessoas no mundo. Apesar de antipsicóticos serem a primeira linha de tratamento no controle dos sintomas, estes não são completamente eficazes para toda a sintomatologia do transtorno e podem promover diversos efeitos colaterais. É sabido que processos celulares como inflamação, metabolismo da glicose, função mitocondrial e resposta a espécies reativas de oxigênio (ROS) estão alterados na esquizofrenia. Sabe-se ainda que disfunções autofágicas podem ocorrer em tal contexto, sendo a ativação da via mTOR um dos meios. Dessa forma, a modulação da autofagia através da ativação da via de mTOR tem sido postulada como um possível alvo terapêutico para doenças mentais. Antagonistas do receptor de glutamato N-metil-D-aspartato, como a dizocilpina (MK-801), empregados para modelar a esquizofrenia, reproduzem a hipofunção do sistema glutamatérgico, como observado nesse transtorno, além de alterações na expressão de enzimas glicolíticas. Entretanto, outros mecanismos, como a autofagia, permanecem inexplorados neste contexto. Ainda, ao passo que estudos sugerem que os compostos canabinoides podem apresentar um papel protetor, a via de regulação autofágica mediada por esses compostos também não é ainda totalmente compreendida. A partir desses pressupostos, o objetivo geral deste projeto será investigar a inter-relação do canabidiol com a via autofágica mediada por mTOR e seus possíveis mecanismos neuroprotetores em astrócitos in vitro. Para tanto, astrócitos derivados a partir de células-tronco neurais (NSCs), serão tratados com MK-801 e canabidiol (CBD). Observando um papel protetor do CBD, a fim de avaliar os possíveis mecanismos envolvidos, os astrócitos serão ainda tratados com AM251, AM630; WAY100635 e capsazepina. Tais células serão avaliadas tanto por meio de técnicas de microscopia de fluorescência, de biologia molecular, como Western Blotting, PCR em tempo real, proteômica e respirometria de alta resolução (Seahorse), quanto às interações mútuas de alterações no processo autofágico e no metabolismo da glicose moduladas pelo CBD. Dessa forma, visto que a manutenção da autofagia pode desempenhar um papel crucial na neuro/glioproteção no cenário da esquizofrenia, acreditamos poder contribuir para um melhor entendimento sobre o papel do CBD na modulação autofágica, e assim colaborar para uma maior compreensão da neurobiologia desse transtorno e um potencial desenvolvimento de novas terapias.