Investigação dos efeitos da doxiciclina em modelo animais de depressão e sua possível interação com o canabidiol e a ketamina

Resumo

O estresse é um fator de risco para o desenvolvimento de doenças psiquiátricas incluindo esquizofrenia e depressão. Os tratamentos disponíveis são insuficientes devido sua baixa eficácia e importantes efeitos adversos. Nesse sentido, novas abordagens farmacológicas têm sido amplamente estudadas. Nosso grupo de pesquisa tem investigado há anos o potencial terapêutico do canabidiol (CBD). O CBD, assim como ketamina, apresenta efeito tipo-antidepressivo rápido e sustentado em diferentes modelos animais, associados a alterações nos níveis de proteínas relacionadas com plasticidade sináptica no córtex pré-frontal (CPF). Considerando que a doxiciclina em dose sub-antibiótica produziu efeitos positivos em modelo animal de doença de Parkinson semelhantes aos do CBD, pretendemos investigar se a doxiciclina também seria eficaz em transtornos psiquiátricos. Em estudo preliminar observamos que a doxiciclina induz efeito tipo-antidepressivo rápido e sustentado em animais submetidos ao teste do nado forçado. Assim como o CBD, observamos também que a doxiciclina previne e atenua as respostas comportamentais induzidas por drogas com potencial de abuso. Um dos mecanismos descritos para a doxiciclina é a redução da atividade de metaloproteinases de matriz extracelular (MMPs). Estas enzimas são envolvidas com plasticidade sináptica, e o uso da cocaína aumenta sua expressão em regiões associadas a efeitos positivos de drogas. Frente a isso, este trabalho objetiva investigar a possibilidade do uso da doxiciclina como terapia "add-on" ao efeito antidepressivo rápido do CBD e ketamina. Assim, pretendemos testar a hipótese de que o tratamento agudo com doxiciclina, isolado ou combinado com CBD ou ketamina, atenuará as alterações comportamentais e moleculares no CPF (medidas por análise proteômica e atividade de MMPs) de animais cronicamente estressados e/ou expostos à sensibilização pela ketamina.