A quinase ATM participa da modulação da plasticidade do genoma em Leishmania?

Resumo

A adaptabilidade da Leishmania a diferentes condições ambientais frequentemente está correlacionada com a plasticidade do genoma e variações gerais no número de cromossomos e genes. Os mecanismos pelos quais o Estresse de Replicação do DNA modula a plasticidade do genoma na Leishmania são complexos e envolvem múltiplas vias de Reparo de Danos no DNA. Compreender esses mecanismos fornecerá insights valiosos sobre a biologia da Leishmania e pode levar ao desenvolvimento de novas estratégias para o controle desse importante patógeno humano.A quinase de checkpoint Ataxia Telangiectasia e Rad3-relacionada (ATR) é uma quinase central na resposta ao estresse de replicação e participa do sinal de parada do ciclo celular, na regulação da ativação da origem de replicação e na estabilidade e reinício do garfo de replicação. Uma descoberta crucial em nosso estudo da ATR da Leishmania foi que a depleção de ATR leva a um aumento do dano ao DNA, medido pelo acúmulo de quebras de fita dupla e pela ab-rogação de um ponto de checagem S-G2/M. Esta descoberta indicou uma sobreposição funcional com outra quinase central, a quinase Ataxia Telangiectasia Mutada (ATM), e nos levou a perguntar se o ATM participaria da estabilidade e plasticidade do genoma da Leishmania. Já sabemos que o ATM da Leishmania é não essencial, embora sua perda sensibilize significativamente as células a genotoxinas e abrogue uma fosforilação específica da histona H2A, que é um marcador de dano ao DNA em tripanossomatídeos (gH2A). Assim, ATM desempenha um papel na DDR de Leishmania e pode participar da manutenção e plasticidade do genoma. Portanto, planejamos caracterizar a quinase ATM de Leishmania, que, em outros eucariotos, está no ápice da DDR sendo o principal respondedor às quebras de DNA de fita dupla. Nosso objetivo principal é explorar a participação de ATM na variabilidade do genoma.