Desenvolvimento de Modelo Isogênico de Síndrome do QT longo 3 utilizando células tronco humanas pluripotentes induzidas

Resumo

Os canais de sódio sensíveis à voltagem (NaV) se encontram distribuídos em diversos tecidos excitáveis do organismo humano, sendo responsáveis na maioria das vezes pela gênese do potencial de ação nestas células. O canal de sódio Nav1.5, é a isoforma cardíaca, presente abundantemente no miocárdio, onde sua subunidade alfa é codificada pelo gene SCN5A. Nos cardiomiócitos o NaV1.5 é responsável pela rápida despolarização do potencial de ação. Diversas mutações no gene que codifica o NaV1.5 podem levar ao ganho ou perda de função canal. A síndrome do QT longo 3 (SQTL3) é caracterizada por um prolongamento do intervalo QT no eletrocardiograma. Essa síndrome é associada a mutações de ganho de função no gene SCN5A, que causa em muitos casos um aumento na corrente tardia de sódio e prolongamento do potencial de ação dos cardiomiócitos, o que pode resultar em um evento arrítmico no coração. A variante E1784K é considerada a mais comum dentre os casos de SQTL3, sendo responsável por cerca de 34% dos casos. Durante muito tempo o estudo das canalopatias, como a SQTL3, dependeram de sistemas de expressão heteróloga e/ou modelos animais para estudo da fisiopatologia e análise de possibilidades terapêuticas, porém, tais modelos apresentam algumas limitações. O uso de células-tronco humanas pluripotentes induzidas (hiPSCs) e sua capacidade de serem reprogramadas em diferentes tipos celulares, alinhado às técnicas de edição gênica, como o CRISPR/Cas-9, demonstraram ser ferramentas poderosas para o estudo e modelagem de doenças monogênicas em in vitro. Diante deste cenário, o presente trabalho visa estabelecer um modelo isogênico de SQTL3 em cardiomiócitos funcionais derivados de hiPSC's editadas geneticamente para a variante E1784K. O estudo das consequências funcionais em diferentes contextos fisiológicos relevantes para a doença possibilitará o screening de novos fármacos e estudo dos mecanismos de ação dos medicamentos já utilizados a fim de se oferecer uma melhor terapia alvo-direcionada.