Sinalização de klk5-klk14-hippo na formação e progressão do carcinoma de cabeça e pescoço

Resumo

O carcinoma de cabeça e pescoço (HNSCC) é uma neoplasia maligna com alta incidência em todo o mundo, que é de cerca de 890.000 pessoas acometidas pela doença, anualmente. Aproximadamente 450.000 mortes, por ano, mundialmente, são consequência desta doença devastadora. O tratamento, entretanto, ainda sofre bastante com a inespecificidade. Proteases, em geral, possuem papel relevante na transformação e espalhamento de neoplasias malignas. Como exemplo, encontramos a calicreína 5 (KLK5), membro da família das calicreínas teciduais, que participa da patogênese do HNSCC, entre outros carcinomas (Vieira GV et al., 2022a). Recentemente, mostramos que o aumento da expressão relativa da KLK5 para seu inibidor cognato, LEKTI, em amostras de HNSCC humanas, foi relacionado a uma prognose ruim: estes resultados foram reproduzidos em um modelo de HNSCC, editado geneticamente, através da técnica CRISPR-Cas9 (Alves, MG et al., 2021). Adicionalmente, mostramos que o papel inibitório de LEKTI, na carcinogênese que é dependente da serino protease matriptase, acontece através da inibição da KLK5 (da Silva, EZM et al., 2021). A matriptase, uma serino protease transmembrana do tipo II, promove a transformação maligna no HNSCC por meio da ativação do fator de crescimento do hepatócito (pro-HGF), do receptor ativado por protease 2 (PAR-2), entre outros alvos. Ainda, em manuscrito submetido para publicação, encontramos que a ausência da KLK5 e da KLK7, em lesões HPV-positivas, modula geneticamente a calicreína 14 (KLK14) (Vieira GV et al., 2022b, manuscrito anexado ao SAGE). Esta modulação da KLK14 foi responsável pelo resgate do fenótipo em camundongos transgênicos que expressam os oncogenes do HPV, sob o promotor da queratina 14 (K14). Como continuação, neste projeto de pós-doutoramento, investigaremos em detalhes as vias de sinalização da KLK5 e da, ainda inexplorada, calicreína 14 (KLK14), no HNSCC. Importantemente, baseado em resultados sólidos, publicados e/ou submetidos para a publicação (Vieira GV et al., 2022a; Vieira GV et al., 2022b; Alves, MG et al., 2021; da Silva, EZM et al., 2021), testaremos a hipótese de que a formação do HNSCC, dependente da KLK5, acontece através da ativação das vias de sinalização da KLK14 e Hippo. Esta hipótese será testada, in vivo, através da interação gênica epistática, com a geração e/ou utilização de camundongos transgênicos cujos genes-alvo são KLK5 (Klk5) e KLK14 (Klk14). Ainda, experimentos de biologia tecidual serão realizados utilizando biópsias humanas de carcinoma oral. Importante citar o potencial destas proteases no desenvolvimento de biomarcadores e alvos terapêuticos, já que são proteases secretadas para o ambiente extracelular e, portanto, de fácil acesso farmacológico. (AU)