Revelando mecanismos de função cardíaca anormal na Síndrome de Marfan

• Processo: 17/08014-1
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de maio de 2018
• Data de Término da vigência: 31 de outubro de 2019
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
• Acordo de Cooperação: University of Nottingham
• Pesquisador responsável: Lygia da Veiga Pereira
• Beneficiário: Lygia da Veiga Pereira
• Pesquisador Responsável no exterior: Chris Denning
• Instituição Parceira no exterior: University of Nottingham, University Park, Inglaterra
• Instituição Sede: Instituto de Biociências (IB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Síndrome de Marfan Fibrilina-1 Cardiologia Cardiomiopatia dilatada
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Cardiomiopatia dilatada | fibra elastica | fibrilina-1 | hiPSCs | Proteoglicanos | Sindrome De Marfan | Cardiologia

Resumo

Causada por mutações em FBN1 (fibrillina-1), a síndrome de Marfan (MFS) é um distúrbio multi-sistemico autossômico-dominante clinicamente altamente variável. Embora a cardiomiopatia dilatada (DCM) tenha sido inicialmente considerada apenas uma manifestação secundária da doença, dados clínicos e experimentais recentes sugerem que pode ser uma manifestação primária e uma das principais causas de mortalidade em pacientes com MFS. Os dados de modelos de camundongos também sugerem que a heterogeneidade clínica pode surgir devido ao tipo de mutação (haplo-insuficiência versus dominante-negativo) e de mutações em genes modificadores, como o regulador da matriz extracelular HSPG2 (perlecan). Nesta proposta de 18 meses, pretendemos produzir modelos humanos de MFS através do acoplamento de células-tronco pluripotentes induzidas humanas (hiPSC), com edição de genes Cas9 / CRISPR, fenotipagem detalhada de cardiomiócitos, glicobiologia e interrogação mecanicista para proporcionar maior compreensão da fisiopatologia da doença . Os benefícios serão criar uma nova colaboração entre os investigadores que trabalham em campos complementares nas Universidades de São Paulo e Nottingham, promover o intercâmbio e a formação de pesquisadores e fornecer dados-piloto para apresentar uma solicitação completa ao BBSRC-Brasil (FAPESP) O financiamento conjunto da investigação durante 2018, portanto, levará a um esforço sustentado nesta área para o futuro. (AU)