Caracterização de inibidores de cisteíno proteases com atividade antineoplásica por meio de ensaios in silico, celulares e análise química

• Processo: 18/15904-6
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de agosto de 2019
• Data de Término da vigência: 31 de julho de 2021
• Área do conhecimento: Ciências Exatas e da Terra - Química
• Pesquisador responsável: Andrei Leitão
• Beneficiário: Andrei Leitão
• Instituição Sede: Instituto de Química de São Carlos (IQSC). Universidade de São Paulo (USP). São Carlos , SP, Brasil
• Assunto(s): Química médica Antineoplásicos Catepsinas Análise química Síntese orgânica Seletividade Quimioinformática
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: análise química | Antineoplásicos | Ensaio Celular | quimioinformática | Seletividade | Síntese Orgânica | Química Medicinal

Resumo

O processo de descoberta de fármaco consome tempo e usualmente leva a falhas. Isto é notadamente verdadeiro para o estudo de substâncias bioativas para diversos tipos de câncer, nos quais novas alternativas terapêuticas são extremamente necessárias. Inibidores de catepsinas são descritos na literatura como potenciais compostos antineoplásicos, inibindo a migração e invasão de células cancerígenas. Neste trabalho, uma estratégia integrada é estruturada a partir da combinação de estudos in silico, síntese e ensaios in vitro usando dipeptidil nitrilas e derivados peptoides contra um conjunto de linhagens de células cancerígenas. O trabalho computacional mapeará um conjunto de catepsinas (L, B e S) e seus inibidores usando campos de interação molecular, analisados por métodos quimiométricos para definir as propriedades físico-químicas vinculadas à potência e seletividade. Estes estudos in silico guiarão a síntese de um conjunto de quarenta compostos, seguido da caracterização das substâncias e dos bioensaios. Todos os testes serão baseados em células cancerígenas de pâncreas (MIA PaCa-2 e BxPC-3), fígado (HepG2), próstata (DU145 e PC-3) e mama (MDA-MB-231), incluindo linhagens não tumorais para quantificar a seletividade. A atividade citostática em culturas celulares bi e tridimensionais é esperada para estes compostos de acordo com nossos estudos iniciais. Assim, um conjunto de ensaios fenotípicos envolvendo a parada do ciclo celular, inibição da migração e da formação de colônia deve ser realizado, juntamente com aplicação de terapia combinada usando fármacos antineoplásicos conhecidos. O estudo mecanístico abarca as análises do metabolismo do substrato seletivo para cisteíno proteases Z-FR-MCA e da determinação do perfil das distintas cisteíno proteases usando Western blot. Métodos bioanalíticos aplicando as técnicas de HPLC-MS proverão os parâmetros farmacocinéticos relacionados à permeabilidade e estabilidade do composto juntamente com a resposta farmacológica. Estes resultados em conjunto levarão a uma exploração inicial da complexa interface química-biologia envolvida em um projeto de descoberta de fármaco. (AU)

Publicações científicas

(12)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

BONATTO, VINICIUS; JATAI BATISTA, PEDRO HENRIQUE; CIANNI, LORENZO; DE VITA, DANIELA; SILVA, DANIEL G.; CEDRON, RODRIGO; TEZUKA, DAIANE Y.; DE ALBUQUERQUE, SERGIO; MORAES, CAROLINA BORSOI; FRANCO, CAIO HADDAD; et al. On the intrinsic reactivity of highly potent trypanocidal cruzain inhibitors. RSC MEDICINAL CHEMISTRY, v. 11, n. 11, p. 1275-1284, NOV 1 2020. (18/21749-3, 18/15904-6, 13/18009-4)

QUILLES, JR., JOSE C.; SHAMIM, ANWAR; TEZUKA, DAIANE Y.; BATISTA, PEDRO H. J.; LOPES, CARLA D.; DE ALBUQUERQUE, SERGIO; MONTANARI, CARLOS A.; LEITAO, ANDREI. Dipeptidyl nitrile derivatives suppress the Trypanosoma cruzi in vitro infection. Experimental Parasitology, v. 219, DEC 2020. (13/18009-4, 18/15904-6, 18/03985-1, 14/07292-0)

CARLOS, JORGE ANTONIO ELIAS GODOY; LIMA, KELI; COSTA-LOTUFO, LETICIA VERAS; LEITAO, ANDREI; MACHADO-NETO, JOAO AGOSTINHO. AD80, a multikinase inhibitor, exhibits antineoplastic effects in acute leukemia cellular models targeting the PI3K/STMN1 axis. INVESTIGATIONAL NEW DRUGS, v. 39, n. 4, p. 1139-1149, AUG 2021. (17/24993-0, 15/17177-6, 18/15904-6, 18/19372-9, 19/23864-7)

BONATTO, VINICIUS; SHAMIM, ANWAR; ROCHO, FERNANDA DOS R.; LEITAO, ANDREI; LUQUE, F. JAVIER; LAMEIRA, JERONIMO; MONTANARI, CARLOS A.. Predicting the Relative Binding Affinity for Reversible Covalent Inhibitors by Free Energy Perturbation Calculations. JOURNAL OF CHEMICAL INFORMATION AND MODELING, v. 61, n. 9, p. 4733-4744, SEP 27 2021. (20/04653-2, 20/06543-0, 18/15904-6)

TEZUKA, DAIANE YUKIE; DE ALBUQUERQUE, SERGIO; MONTANARI, CARLOS ALBERTO; LEITAO, ANDREI. Discovery of 2-aminopyridine Derivatives with Antichagasic and Antileishmanial Activity Using Phenotypic Assays. LETTERS IN DRUG DESIGN & DISCOVERY, v. 17, n. 7, p. 867-872, 2020. (13/18009-4, 18/15904-6)

ZANIN, LUCAS LIMA; BRITO MATOS, THIAGO KELVIN; LEITAO, ANDREI; ELLENA, JAVIER; MELEIRO PORTO, ANDRE LUIZ. Biocatalytic Kinetic Resolution to Access Enantiomerically Enriched Dihydropyrimidinone/Thiones through Recognition of a Remote Stereocentre. EUROPEAN JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, v. N/A, p. 9-pg., 2022-06-20. (19/07654-2, 18/15904-6, 16/20155-7, 17/15850-0)

BONATTO, VINICIUS; LAMEIRO, RAFAEL F.; ROCHO, FERNANDA R.; LAMEIRA, JERONIMO; LEITAO, ANDREI; MONTANARI, CARLOS A.. Nitriles: an attractive approach to the development of covalent inhibitors. RSC MEDICINAL CHEMISTRY, v. 14, n. 2, p. 18-pg., 2022-11-07. (21/01633-3, 20/04653-2, 18/15904-6)

FERREIRA, IRLON M.; JIMENEZ, DAVID E. Q.; LOPES, SAMUEL Q.; DE OLIVEIRA, ALEX DE NAZARE; MATOS, MATEUS J. S.; PORTO, ANDRE L. M.. Ene-reductases: Contribution from Brazilian fungi in organic synthesis. RESULTS IN CHEMISTRY, v. 5, p. 12-pg., 2023-05-26. (18/15904-6, 19/07654-2, 16/20155-7)

FÁBIO R. RIGOLIN; CARLA A. LEITE; WILLIAN G. BIROLLI; ANDRÉ L. M. PORTO; MIRNA H. R. SELEGHIM. Biodegradation of the Pyrethroid Pesticide Gamma-Cyhalothrin by Fungi from a Brazilian Cave. Journal of the Brazilian Chemical Society, v. 35, n. 8, 2024-03-11. (18/15904-6, 17/19721-0, 16/20155-7, 19/07654-2)

ALVES, LUANA; SANTOS, DEBORAH A.; CENDRON, RODRIGO; ROCHO, FERNANDA R.; MATOS, THIAGO K. B.; LEITAO, ANDREI; MONTANARI, CARLOS A.. Nitrile-based peptoids as cysteine protease inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry, v. 41, JUL 1 2021. (13/18009-4, 18/15904-6, 18/09961-7)

BRITO MATOS, THIAGO KELVIN; JATAI BATISTA, PEDRO HENRIQUE; ROCHO, FERNANDA DOS REIS; DE VITA, DANIELA; PEARCE, NICHOLAS; KELLAM, BARRIE; MONTANARI, CARLOS ALBERTO; LEITAO, ANDREI. Synthesis and matched molecular pair analysis of covalent reversible inhibitors of the cysteine protease CPB. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, v. 30, n. 18, SEP 15 2020. (16/07946-5, 18/15904-6, 13/18009-4)

PADOVAN, RODRIGO NOGUEIRA; CARVALHO, LUCAS SPONTON DE; BERGO, PATRICIA LUISA DE SOUZA; XAVIER, CHUBRAIDER; LEITAO, ANDREI; NETO, ALVARO JOSE DOS SANTOS; LANCAS, FERNANDO MAURO; AZEVEDO, EDUARDO BESSA. Degradation of hormones in tap water by heterogeneous solar TiO2-photocatalysis: Optimization, degradation products identification, and estrogenic activity removal. JOURNAL OF ENVIRONMENTAL CHEMICAL ENGINEERING, v. 9, n. 6, DEC 2021. (11/24137-0, 18/15904-6)