Investigação do efeito de potenciais inibidores de Stathmin 1 obtidos através de quimioinformática no fenótipo das leucemias agudas

Resumo

As leucemias agudas são neoplasias agressivas caracterizadas pela proliferação clonal com substituição e acúmulo de blastos neoplásicos na medula óssea ou no sangue periférico. Apesar dos grandes avanços no entendimento da complexidade envolvida nas alterações moleculares das leucemias agudas nos últimos anos, muito pouco se traduziu em novas terapias. Stathmin 1 é uma proteína desestabilizadora de microtúbulos que integra múltiplas vias de sinalização, é altamente expressa em células leucêmicas (linhagens celulares e células primárias) e desempenha uma funções relevantes para a manutenção do fenótipo leucêmico, incluindo o aumento da proliferação celular e clonogenicidade. Entretanto, a tradução deste conhecimento obtido através de inibição genética de Stathmin 1(siRNA ou shRNA) em terapias farmacológicas, bem como a identificação de inibidores seletivos para Stathmin 1, ainda permanecem pouco explorados. Diante do exposto, os objetivos deste projeto de pesquisa, utilizando modelos bem estabelecidos de leucemias agudas, são: (i) identificar potenciais inibidores de Stathmin 1 por meio de quimioinfomática (ii) testar o efeitos dos compostos selecionados em relação à atividade de Stathmin 1 e estabilidade dos microtúbulos; (iii) avaliar a atividade biológica dos compostos selecionados em relação à viabilidade celular, proliferação, clonogenicidade, apoptose, progressão do ciclo celular; e as vias de sinalização celular relacionadas. (AU)