Investigação funcional de Stathmin 1 na proliferação, diferenciação e apoptose em modelo de leucemia promielocítica aguda

Resumo

A leucemia promielocítica aguda (LPA) está associada à translocação t(15;17)(q22;q21), que resulta na fusão dos genes PML e RAR±, gerando o gene híbrido PML-RAR±. O curso clínico tem sido modificado nos últimos anos, de uma leucemia aguda rapidamente fatal para um dos mais curáveis subtipos de LMA. Apesar de pouco comum, a resistência à terapia alvo pode ocorrer e os mecanismos envolvido ainda são pouco esclarecidos. Uma vez que a patogênese molecular é bem estabelecida na LPA, essa doença se torna um modelo interessante para a avaliação de mecanismos celulares da participação de oncoproteínas relacionadas à proliferação e diferenciação, sendo que o conhecimento gerado pode ser transposto para neoplasias hematológicas órfãs de terapia alvo específica. Nesse sentido, nosso grupo de pesquisa evidenciou que o gene Stathmin 1 (STMN1), uma fosfoproteína citoplasmática que atua como desestabilizadora de microtúbulos que permite maior capacidade de progressão no ciclo celular e proliferação, é altamente expressa em uma coorte de 121 pacientes com LPA. Estudos funcionais preliminares indicam que a dinâmica de microtúbulos é um alvo potencial para células LPA, incluindo as células resistentes ao ATRA. Diante do exposto, o presente projeto de pesquisa tem como objetivo investigar os efeitos da inibição de Stathmin 1 na proliferação, progressão do ciclo celular, apoptose, diferenciação celular, dinâmica de microtúbulos e tumorigênese in vivo de linhagens celulares humanas de LPA sensíveis (NB4) ou resistentes ao ATRA (NB4-R2). (AU)