Investigação do potencial antineoplásico de novos fármacos que modulam a dinâmica de microtúbulos em Leucemia Mieloide Aguda

Resumo

A Leucemia Mieloide Aguda (LMA) é uma neoplasia hematológica maligna heterogênea causada pelo acúmulo de mutações e alterações moleculares nas Células-Tronco Hematopoiéticas (CTH), culminando em acúmulo de células mieloides anormais e imaturas na medula óssea e em hematopoiese ineficaz. Apesar dos grandes avanços no entendimento da complexidade envolvida na biologia e clínica das LMA nos últimos anos, muito pouco se traduziu em novas terapias. A dinâmica de microtúbulos é critica para o sucesso da mitose e, portanto, necessária para proliferação celular. Assim, os microtúbulos são considerados um dos alvos moleculares chaves para o tratamento do câncer. Neste sentido, nosso grupo de pesquisa identificou uma nova classe de compostos, os ciclopenta[b]indóis, capaz de modular a dinâmica de microtúbulos e induzir apoptose de forma seletiva em modelos de Leucemia Promielocítica Aguda (LPA) sensíveis e resistentes ao ATRA. Do ponto de vista molecular, o composto 2 inibiu a expressão de STMN1 e induziu a expressão de marcadores de dano em DNA e ativação de caspases. Diante do exposto, o objetivo deste projeto é investigar os efeitos celulares e moleculares in vitro e in vivo do ciclopenta[b]indol (composto 2) em um amplo painel de linhagens celulares e células primárias de pacientes com LMA. Nossa expectativa é que os achados encontrados até o momento em modelos de LPA possam ser transpostos em modelos de LMA com biologia menos estabelecia e órfãos de terapia alvo-específico. (AU)