Investigação do potencial antineoplásico de novos fármacos que modulam a dinâmica de microtúbulos em leucemias agudas.

Autor(es)

Hugo Passos Vicari

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: São Paulo.
• Instituição: Universidade de São Paulo (USP). Instituto de Ciências Biomédicas (ICB/SDI)
• Data de defesa: 2024-08-05

Membros da banca

João Agostinho Machado Neto; Patricia Maria Bergamo Favaro; Mariana Lazarini; Elvira Deolinda Rodrigues Pereira Velloso

• Orientador: João Agostinho Machado Neto

Resumo

As leucemias agudas representam um desafio contínuo na prática clínica devido às altas taxas de recidiva e à resistência aos tratamentos quimioterápicos. Os microtúbulos emergem como alvos farmacológicos importantes no tratamento do câncer, incluindo as leucemias, devido à sua função essencial na divisão celular. Nesse contexto, a descoberta e o reposicionamento de fármacos antimicrotúbulos surgem como estratégias promissoras para ampliar o arsenal antineoplásico e superar a resistência terapêutica. A stathmin 1 (STMN1), proteína reguladora da dinâmica dos microtúbulos, desponta como possível alvo terapêutico, dada sua relevância no fenótipo proliferativo leucêmico e sua integração em diversas vias de sinalização associadas às neoplasias hematológicas. O objetivo do presente estudo é investigar o potencial terapêutico de agentes antimicrotúbulos em leucemias agudas, com enfoque na expressão e atividade da proteína stathmin 1 (STMN1) e nos efeitos celulares e moleculares do composto 2 (C2E1), derivado inédito dos ciclopenta[<font face = \"symbol\">b]indóis sintéticos, e da eribulina, inibidor de microtúbulos proposto para reposicionamento. Dividido em três partes, o estudo primeiramente revelou alta expressão de STMN1 em pacientes com leucemia promielocítica aguda (LPA), com análises de bioinformática associando essa alta expressão a assinaturas gênicas de proliferação e metabolismo em LPA. A inibição de STMN1 por shRNA resultou em redução na clonogenicidade celular, enquanto a estabilização dos microtúbulos com paclitaxel induziu morte celular, inclusive de células resistentes ao tratamento padrão com ácido all-transretinóico (ATRA). Na segunda parte, três compostos sintéticos inéditos da classe dos ciclopenta[<font face = \"symbol\">b]indóis foram testados em modelos celulares de LPA, e o C2E1 apresentou citotoxicidade seletiva através da interrupção da dinâmica de microtúbulos. A investigação ampliada dos efeitos celulares e moleculares do ciclopenta[<font face = \"symbol\">b]indol C2E1 sobre o fenótipo leucêmico em amplo painel, molecularmente heterogêneo, de linhagens celulares de leucemias agudas demonstrou sua alta citotoxicidade, redução da clonogenicidade, indução de apoptose e parada do ciclo celular. Por fim, a terceira parte investigou o efeito da eribulina em modelos experimentais de neoplasias hematológicas, demonstrando alta citotoxicidade e eficácia na redução da viabilidade celular pela perturbação da dinâmica de microtúbulos, levando a catástrofe mitótica e morte celular. A expressão e ativação de MDR1 (ABCB1 e ABCC1), PI3K/AKT e NFB mostraram-se potenciais biomarcadores de resposta à eribulina e o tratamento combinado de eribulina com elacridar potencializou os efeitos da eribulina e foi capaz de superar a resistência em neoplasias hematológicas. Em conjunto, o trabalho fornece perspectivas sobre o papel da STMN1 e dos agentes inibidores de microtúbulos no tratamento das leucemias agudas, oferecendo evidências pré-clínicas na identificação de potenciais novos agentes terapêuticos e estratégias para superar a resistência a tratamentos convencionais. (AU)

• Processo FAPESP: 21/01460-1 - Investigação do potencial antineoplásico de novos fármacos que modulam a dinâmica de microtúbulos em Leucemia Mieloide Aguda
• Beneficiário: Hugo Passos Vicari
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto