Investigação do potencial antineoplásico da inibição de ezrina em modelos de Leucemias agudas

Resumo

As Leucemias agudas são neoplasias agressivas caracterizadas pela proliferação clonal com substituição e acúmulo de células neoplásicas (e20%) na medula óssea e outros órgãos e podem ser classificadas como Leucemia Mieloide Aguda (LMA) ou Leucemias Linfoblástica Agudas (LLA) quando há envolvimento de mieloblastos ou linfoblástos, respectivamente. Apesar dos grandes avanços no entendimento da complexidade envolvida nas alterações moleculares das Leucemias agudas, muito pouco se traduziu em novas terapias. Em analises preliminares utilizando dados de gênomica em larga escala depositados pela TCGA (The Cancer Genomics Atlas), a expressão diferencial de EZR (que codifica a proteína ezrina) foi identificada como um marcador de prognóstico e as análises iniciais sugerem seu potencial terapêutico. A ezrina é uma proteína membro da família ERM e sua função é fazer a ligação do citoesqueleto de actina à membrana celular e criar um suporte para moléculas de sinalização envolvidas em importantes processos celulares. A identificação de novos marcadores moleculares de prognóstico e vias de sinalização/alvos seletivos para intervenção farmacológica é de interesse no estudo das Leucemias agudas, podendo melhorar a conduta clínica e gerar novas oportunidades de terapias. Os objetivos desta proposta são (I) identificar genes reguladores de citoesqueleto, cuja expressão diferencial prediz o desfecho clínico em pacientes com Leucemia aguda; (II) verificar o impacto da inibição dos genes selecionados sob a viabilidade, proliferação, clonogenicidade, apoptose e modulação em vias de sinalização em modelos de Leucemias agudas in vitro. (AU)