Neutrophil extracelular traps (NETs): importância na patogênese e potencial alvo terapêutico na COVID-19

• Processo: 20/05601-6
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de maio de 2020
• Data de Término da vigência: 30 de abril de 2024
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Bioquímica e Molecular
• Pesquisador responsável: Fernando de Queiroz Cunha
• Beneficiário: Fernando de Queiroz Cunha
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Município da Instituição Sede: Ribeirão Preto
• Pesquisadores associados: Alexandre Todorovic Fabro ; Eurico de Arruda Neto ; José Carlos Farias Alves Filho ; Paulo Louzada Junior ; Renê Donizeti Ribeiro de Oliveira ; Thiago Mattar Cunha
• Vinculado ao auxílio: 13/08216-2 - CPDI - Centro de Pesquisa em Doenças Inflamatórias, AP.CEPID
• Bolsa(s) vinculada(s): 21/09539-6 - Neutrophil Extracelular Traps (NETs): importância na patogênese e potencial alvo terapêutico durante a COVID-19, BP.PD; 20/07645-0 - Neutrophil extracelular traps (NETs): importância na patogênese e potencial alvo terapêutico durante a COVID-19, BP.PD
• Assunto(s): Imunofarmacologia Infecções por Coronavirus COVID-19 SARS-CoV-2 Síndrome de resposta inflamatória sistêmica Lesão pulmonar Citocinas Armadilhas extracelulares Neutrófilos Pulmozyme Alfadornase Ensaio clínico Pandemias Controle de doenças transmissíveis
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Covid-19 | Inflamação | NETs | neutrófilos | SARS-CoV-2 | Imunofarmacologia

Resumo

A doença causada por coronavírus de 2019 (Covid19) é ocasionada pelo coronavírus-2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2) e tornou-se importante problema de saúde em todo o mundo. As alterações pulmonares observadas nos pacientes portadores de Covid-19 são caracterizadas por intenso dano das células epiteliais e endoteliais, replicação viral no tecido pulmonar e extensivo processo inflamatório caracterizado por edema, infiltrado de células inflamatórias, incluindo neutrófilos e aumento das concentrações tissulares de citocinas inflamatórias, como TNF-±, IL-1 e IL-6. Além das alterações pulmonares, observa-se também um quadro de resposta inflamatória sistêmica com lesões importantes em outros órgãos como rins, coração e intestinos. Estudos recentes sugerem que os neutrófilos participam das lesões pulmonares e possivelmente em outros órgãos, mas ainda não está claro quais são os mecanismos envolvidos. Entre os mediadores citotóxicos liberados por este tipo celular destacam-se radicais livres, enzimas e as NETs (de Neutrophil Extracelular Traps) ou, simplesmente, armadilhas extracelulares de neutrófilos, que são redes de DNA conjugada com enzimas antimicrobianas como mieloperoxidase (MPO), elastase e histonas citrulinadas. As NETs são descritas como um dos principais mediadores responsáveis por lesões observadas em diversas doenças autoimunes e também em órgãos vitais durante a sepse. No entanto, o envolvimento das NETs nas lesões observadas na Covid-19 ainda permanece desconhecido. Sendo assim, o objetivo do presente projeto é identificar participação das NETs na patogênese da Covid-19. O possível envolvimento das NETs na patogênese da Covid-19 permitirá propor novas abordagens terapêuticas para essa doença, ou seja, medicamentos que degradem este mediador e/ou inibam sua síntese. Neste sentido estamos propondo também realizar um ensaio clínico aberto tratando pacientes portadores de Covid-19 com Pulmozyme. O Pulmozyme é utilizado na clínica para tratamento de fibrose cística e seu princípio ativo são DNAses que degradam as NETs. Confirmando a viabilidade do projeto, em experimento preliminar, observamos uma exacerbada produção de NETs por neutrófilos isolados e no plasma de pacientes acometidos com Covid-19. (AU)

Publicações científicas

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(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

LOPES, MARIA ISABEL; BONJORNO, LETICIA P.; GIANNINI, MARCELA C.; AMARAL, NATALIA B.; MENEZES, PAMELLA INDIRA; DIB, SAULO MUSSE; GIGANTE, SAMARA LIBICH; BENATTI, MAIRA N.; REZEK, UEBE C.; EMRICH-FILHO, LAERTE L.; et al. Beneficial effects of colchicine for moderate to severe COVID-19: a randomised, double-blinded, placebo-controlled clinical trial. RMD OPEN, v. 7, n. 1, 2021. (13/08216-2, 20/05601-6, 20/05288-6, 20/04964-8)

VERAS, FLAVIO P.; GOMES, GIOVANNI F.; SILVA, BRUNA M. S.; CAETITE, DIEGO B.; ALMEIDA, CICERO J. L. R.; SILVA, CAMILA MEIRELLES S.; SCHNEIDER, AYDA H.; CORNEO, EMILY S.; BONILHA, CAIO S.; BATAH, SABRINA S.; et al. Targeting neutrophils extracellular traps (NETs) reduces multiple organ injury in a COVID-19 mouse model. RESPIRATORY RESEARCH, v. 24, n. 1, p. 11-pg., 2023-03-02. (13/08216-2, 20/05601-6)

VERAS, FLAVIO PROTASIO; PONTELLI, MARJORIE CORNEJO; SILVA, CAMILA MEIRELLES; TOLLER-KAWAHISA, JULIANA E.; DE LIMA, MIKHAEL; NASCIMENTO, DANIELE CARVALHO; SCHNEIDER, AYDA HENRIQUES; CAETITE, DIEGO; TAVARES, LUCAS ALVES; PAIVA, ISADORA M.; et al. SARS-CoV-2-triggered neutrophil extracellular traps mediate COVID-19 pathology. JOURNAL OF EXPERIMENTAL MEDICINE, v. 217, n. 12, DEC 2020. (13/08216-2, 20/05601-6)

BONILHA, CAIO SANTOS; VERAS, FLAVIO PROTASIO; CUNHA, FERNANDO DE QUEIROZ. NET-targeted therapy: effects, limitations, and potential strategies to enhance treatment efficacy. TRENDS IN PHARMACOLOGICAL SCIENCES, v. 44, n. 9, p. 13-pg., 2023-09-01. (13/08216-2, 21/09539-6, 20/05601-6)