Disfunção erétil na Obesidade induzida por dieta hiperlipídica: papel do TNF-alfa

• Processo: 19/19749-8
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de outubro de 2020
• Data de Término da vigência: 30 de setembro de 2022
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Geral
• Pesquisador responsável: Fernando Silva Carneiro
• Beneficiário: Fernando Silva Carneiro
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Assunto(s): Sistema urinário Disfunção erétil Corpo cavernoso Obesidade Apocinina Estresse oxidativo Fator de necrose tumoral alfa Dieta hiperlipídica
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Apocinina | Corpo Cavernoso | disfunção erétil | Estresse oxidativo | obesidade | TNF-alfa | Farmacologia do Trato Geniturinário

Resumo

Homens obesos apresentam alto risco para o desenvolvimento de disfunção erétil (DE). A prevalência da obesidade em homens que apresentam sintomas de DE pode ser tão alta quanto 79%. A adiposidade abdominal, determinada pela circunferência da cintura, é um fator de risco para a DE. Além disso, a severidade da DE correlaciona-se positivamente com o aumento da adiposidade abdominal. Um mecanismo comum entre a obesidade e a DE é a disfunção endotelial. A principal característica da disfunção endotelial é a redução na biodisponibilidade de NO, o que resulta em dificuldades de relaxamento do músculo liso do corpo cavernoso (CC). A obesidade é caracterizada por um estado de inflamação crônica de baixo grau, onde o tecido adiposo aumenta a secreção de adipocinas pró-inflamatórias e reduz a secreção de adipocinas anti-inflamatórias. Esta desregulação na produção de adipocinas resulta no aumento da geração de espécies reativas de oxigênio e disfunção endotelial. O TNF-5ü constitui uma das principais citocinas produzidas por adipócitos hipertrofiados. O papel que o TNF-5ü exerce sobre a função erétil foi descrito anteriormente pelo nosso grupo de pesquisa. Neste sentido, animais nocautes para o gene do TNF-5ü apresentam aumento do relaxamento do CC e diminuição da contração induzida pela estimulação simpática e pela fenilefrina. A expressão de enzimas-chave para a ereção como a eNOS e a nNOS está aumentada no CC dos animais nocautes. Por outro lado, a infusão sistêmica de TNF-5ü aumenta a contração mediada pela estimulação simpática, pela fenilefrina e endotelina-1 (ET-1) no CC. Estes dados sugerem que o TNF-5ü exerce um papel em detrimento da função erétil. Embora a associação da obesidade com a DE seja clara, pouco se sabe dos mecanismos que contribuem para a DE associada à obesidade. Portanto, o presente projeto testará a hipótese de que a obesidade aumenta os níveis de TNF-5ü, o qual promove mudanças na reatividade do CC e contribui para o desenvolvimento da DE. Ainda, determinaremos se o estresse oxidativo participa das ações e mudanças induzidas pelo TNF-5ü. O presente estudo investigará dois eixos centrais: 1) Testará a hipótese de que o TNF-5ü exerce um papel importante nas alterações de reatividade do CC e da função erétil in vivo no modelo de obesidade induzida por dieta hiperlipídica. Nesta etapa nós determinaremos a função erétil in vivo e a reatividade do CC em animais nocautes para o TNF-5ü submetidos ao protocolo de obesidade; 2) Testará a hipótese de que o estresse oxidativo medeia as possíveis alterações induzidas pelo TNF-5ü no CC e na função erétil de animais obesos. Nesta etapa do projeto, determinaremos a geração de espécies reativas de oxigênio (ERO), a expressão e atividade de enzimas pró-oxidantes e antioxidantes no CC de animais controles e obesos. Além disso, camundongos submetidos a obesidade serão tratados com apocinina ou veículo, e avaliaremos novamente a reatividade do CC e a função erétil in vivo. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

SOBRANO FAIS, RAFAEL; MENEZES DA COSTA, RAFAEL; CARVALHO MENDES, ALLAN; MESTRINER, FABIOLA; COMERMA-STEFFENSEN, SIMON GABRIEL; TOSTES, RITA C.; SIMONSEN, ULF; SILVA CARNEIRO, FERNANDO. NLRP3 activation contributes to endothelin-1-induced erectile dysfunction. JOURNAL OF CELLULAR AND MOLECULAR MEDICINE, v. 27, n. 1, p. 14-pg., 2022-12-14. (16/07641-0, 18/05638-7, 16/11988-5, 19/19749-8)

BRESSAN, ALECSANDER F.; MAIA, VICTORIA OLIVEIRA; RODRIGUES, BEATRIZ DE SOUZA; BERTOZI, GIULIANA; BATAH, SABRINA S.; FABRO, ALEXANDRE T.; PELIZZO, GLORIA; PIERUCCI, UGO MARIA; TOSTES, RITA C.; SBRAGIA, LOURENCO; et al. Congenital diaphragmatic hernia increases the sensitivity of pulmonary arteries to nitric oxide. PHARMACOLOGICAL RESEARCH, v. 191, p. 8-pg., 2023-05-01. (19/19749-8)