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O bloqueio da ativação do receptor de EGF dependente de TACE pela combinação de losartan-erlotinibe atenua a formação de fibrose renal em ratos 5/6-nefrectomizados com deficiência de vitamina D

Resumo

A doença renal crônica (DRC) tem sido considerada um importante problema de saúde pública. Além das doenças e infecções cardiovasculares, a hipovitaminose D tem sido descrita como um fator agravante não tradicional para a progressão da DRC. A fibrose intersticial é uma característica da DRC fortemente correlacionada com a deterioração da função renal. O fator de transformação do crescimento beta (TGF-beta) é a principal citocina pró-fibrótica reguladora na DRC. Muitos estímulos prejudiciais convergem para a via do TGF-beta, que tem efeitos pleiotrópicos dependentes do contexto e interage com várias vias de formação de fibrose renal (FFR). O receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) está criticamente envolvido na progressão da DRC, exercendo um papel patogênico na FFR associado à fibrogênese relacionada ao TGF-beta. Entre outras, a via do EGFR pode ser ativada por uma desintegrina e uma metaloproteinase conhecida como enzima conversora do fator de necrose tumoral alfa (TACE). Atualmente, nenhuma terapia eficaz está disponível para interromper completamente a FFR e retardar a progressão da DRC. Portanto, investigamos os efeitos de um tratamento duplo com losartana potássica (L), um antagonista do AT1R associado ao inibidor de tirosina quinase erlotinibe (E) na via alternativa de FFR relacionada à ativação do EGFR dependente de TACE em ratos deficientes em vitamina D (D) e submetidos à nefrectomia 5/6 (N). Durante o protocolo de 90 dias, ratos Wistar machos sob D, foram submetidos à nefrectomia 5/6 (N) no trigésimo dia randomizados em quatro grupos: N+D, sem tratamento; N+D+L, receberam losartana (50 mg/kg/dia); N+D+E, receberam erlotinibe (6 mg/kg/dia); N+D+L+E, receberam tratamento com losartana+erlotinibe. Os dados do grupo N+D+L+E demonstraram que o tratamento duplo com losartana+erlotinibe não apenas bloqueou a ativação do receptor de EGF dependente de TACE, mas também preveniu a expressão do TGF-beta, protegendo contra a FFR. Essa renoproteção por losartana+erlotinibe foi corroborada por uma menor expressão de proteínas da MEC e de marcadores de alteração fenotípica, bem como um menor infiltrado de células inflamatórias. Embora o erlotinibe venha surgindo como uma droga renoprotetora, sua associação com losartana deve ser considerada como uma possível estratégia terapêutica na modulação da FFR. (AU)