Reposicionamento de fármacos e busca de inibidores seletivos para a enzima diidroorotato desidrogenase humana como uma estratégia no combate a COVID-19

• Processo: 20/06190-0
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de abril de 2021
• Data de Término da vigência: 31 de março de 2023
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Biofísica - Biofísica Molecular
• Pesquisador responsável: Maria Cristina Nonato
• Beneficiário: Maria Cristina Nonato
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Município da Instituição Sede: Ribeirão Preto
• Pesquisadores associados: Carolina Horta Andrade ; Fabio Trindade Maranhão Costa ; Flavio da Silva Emery
• Auxílio(s) vinculado(s): 23/03641-9 - 26o Congresso da União Internacional de Cristalografia, AR.EXT
• Assunto(s): Infecções por Coronavirus COVID-19 SARS-CoV-2 Reposicionamento de fármacos Inibidores enzimáticos Diidroorotato desidrogenase Antivirais Replicação viral Biologia estrutural Pandemias
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Covid-19 | Diidroorotato desidrogenase | inibidores | Reposicionamento | Biologia Estrutural

Resumo

Há um pouco mais de quatro meses, o mundo desconhecia a existência do vírus SARS-CoV-2. Hoje, o vírus responsável pela COVID-19 já se espalhou por quase todo o planeta, infectando mais 2 milhões de pessoas e levando a óbito mais de 130 mil. A pandemia causada pela COVID-19 tem levado ao colapso, tanto a economia, quanto aos sistemas de saúde em todo o mundo. Até o momento, o distanciamento social é a única arma disponível para minimizar o impacto da proliferação do vírus. Não existe até o presente momento nenhuma vacina disponível para prevenir a infeção pelo SARS-CoV-2, assim como nenhum tratamento eficaz aprovado para pacientes com a COVID-19. Nesse contexto, o presente projeto visa contribuir para o desenvolvimento de uma terapia inovadora contra a COVID-19, através do reposicionamento de fármacos e busca de inibidores potentes e seletivos da enzima DHODH humana (HsDHODH). A HsDHODH, que participa da via metabólica de biossíntese de novo de nucleotídeos pirimidínicos, é alvo farmacológico validado para doenças proliferativas e parasitárias, e tem sido considerada um alvo promissor no desenvolvimento de antivirais. A dependência do vírus pelo fornecimento de nucleosídeos pela célula hospedeira para o seu ciclo de replicação viral faz das enzimas envolvidas na biossíntese de nucleosídeos, como a HsDHODH, alvos potenciais para o desenvolvimento de antivirais de amplo espectro. Através da aplicação do estado da arte no uso de ferramentas de planejamento de fármacos baseado em estrutura de proteínas e de ligantes, pretendemos explorar a estratégia de reposicionamento de fármacos, como também buscar novas entidades químicas candidatos a fármacos inibidores da HsDHODH. Os estudos envolverão ensaios de triagem computacional, ensaios enzimáticos e biofísicos, testes de citotoxicidade em diferentes células de mamíferos e teste de atividade antiviral em cultura de células em laboratório de contenção biológica nível 3, síntese e otimização. O projeto agrega pesquisadores líderes nacionais em suas respectivas áreas de pesquisa, o que contribui significativamente não somente para o sucesso da execução do projeto, mas também para o aprendizado e solidificação dessa complexa e multidisciplinar pipeline que envolve a descoberta de fármacos. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

FROES, THAMIRES QUADROS; CAMPISANO ZAPATA, LUANA CARLOS; AKAMINE, JULIANA SAYURI; CASTILHO, MARCELO SANTOS; NONATO, MARIA CRISTINA. DHODH Hot Spots: An Underexplored Source to Guide Drug Development Efforts. CURRENT TOPICS IN MEDICINAL CHEMISTRY, v. 21, n. 23, p. 2134-2154, 2021. (19/08376-6, 20/06190-0)