Investigação dos mecanismos redox dependentes envolvidos na resistência ao Vemurafenibe em células de Melanoma

• Processo: 20/12432-6
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de fevereiro de 2023
• Data de Término da vigência: 31 de janeiro de 2025
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Bioquímica e Molecular
• Pesquisador responsável: Lucia Rossetti Lopes
• Beneficiário: Lucia Rossetti Lopes
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Francis Joseph Miller ; João Agostinho Machado Neto
• Assunto(s): Vemurafenib Neoplasias Melanoma Células tumorais Espécies de oxigênio reativas NADPH oxidase
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: câncer | espécies reativas de oxigênio | melanoma | NADPH oxidase | redox | vemurafenibe | Farmacologia

Resumo

O melanoma é um tipo de câncer de pele extremamente agressivo. Esta característica está associada a maior capacidade de metastização e quimiorresistência do tumor. As espécies reativas de oxigênio (ROS) contribuem para o início da tumorigênese, proliferação, invasão e metástase. A metástase é um dos fatores mais importantes relacionados ao pior prognóstico e responsável por grande parte da morbidade relacionada aos tumores sólidos. O entendimento do papel destes oxidantes na etiologia e progressão do melanoma é fundamental para o desenvolvimento de novas alternativas terapêuticas no tratamento desta doença. A família das NADPH oxidases, uma enzima dedicada a geração de ROS, tem sido apontada como uma importante fonte de oxidantes na progressão e reincidência do melanoma. Entre as isoformas, a NADPH oxidase 4 (Nox4) encontra-se aumentada em pacientes com melanoma e tem sido implicada na sobrevivência de células de melanoma. A expressão de Nox4 está envolvida na organização do citoesqueleto e nas alterações de fenótipo de células musculares lisas vasculares. A Nox2 tem sido implicada na regulação do fator de transcrição NF-kB que leva a expressão de AXL, um receptor tirosina quinase cuja expressão está correlacionada `a resistência a quimioterapia em pacientes com diferentes tipos de câncer. Pretendemos neste projeto investigar o papel da Nox2 e Nox4 nas progressão e resistência das células de melanoma analisando: sobrevivência, migração, invasão e capacidade de formação de colônias em linhagens de melanoma sensíveis e resistentes aos inibidores de B-RAF com expressão diferenciada de Nox2 ou Nox4. Adicionalmente, em amostras primárias de pacientes com melanoma investigaremos o impacto prognóstico da expressão de Nox2 e Nox4 em tumores primários e metastáticos. Nossos dados preliminares sugerem que a expressão desta família de enzimas está correlacionada com a progressão do melanoma. O projeto visa investigar este novo paradigma no tratamento do melanoma proporcionando alternativas para diminuir a sua progressão e resistência aos quimioterápicos. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

MACHADO-NETO, JOAO AGOSTINHO; CERQUEIRA, ANDERSON ROMERIO AZEVEDO; VERISSIMO-FILHO, SIDNEY; MUSCARA, MARCELO NICOLAS; COSTA, SORAIA KATIA PEREIRA; LOPES, LUCIA ROSSETTI. Hydrogen Sulfide Signaling in the Tumor Microenvironment: Implications in Cancer Progression and Therapy. Antioxidants & Redox Signaling, v. 40, n. 4-6, p. 22-pg., 2023-09-22. (20/12432-6, 16/06146-5, 19/23864-7, 13/07937-8)

CAMARGO, LIVIA DE LUCCA; TREVELIN, SILVIA CELLONE; DA SILVA, GUILHERME HENRIQUE GATTI; DIAS, ANA ALICE DOS SANTOS; OLIVEIRA, MARIA APARECIDA; MIKHAYLICHENKO, OLGA; ANDROWIKI, ALINE C. D.; DOS SANTOS, CELIO XAVIER; HOLBROOK, LISA-MARIE; CERAVOLO, GRAZIELA SCALIANTI; et al. Protein disulfide isomerase-mediated transcriptional upregulation of Nox1 contributes to vascular dysfunction in hypertension. Journal of Hypertension, v. 42, n. 6, p. 16-pg., 2024-06-01. (20/12432-6, 19/21874-5, 13/07937-8, 19/19894-8, 13/03520-5)