Efeitos do nebivolol sobre o aumento da pressão arterial e alteração do fenótipo anti-contrátil do tecido adiposo perivascular durante a Obesidade

• Processo: 22/11304-0
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de março de 2023
• Data de Término da vigência: 28 de fevereiro de 2025
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Cardiorenal
• Pesquisador responsável: Carlos Renato Tirapelli
• Beneficiário: Carlos Renato Tirapelli
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Assunto(s): Nebivolol Obesidade Tecido adiposo perivascular Espécies de oxigênio reativas Pressão sanguínea
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: espécies reativas de oxigênio | Nebivolol | obesidade | tecido adiposo perivascular | Farmacologia

Resumo

A prevalência da obesidade aumentou em todo o mundo atingindo níveis pandêmicos. A obesidade é definida como uma doença crônica que induz danos em diferentes órgãos e sistemas. Essa condição figura como um importante fator de risco no desenvolvimento de complicações cardiovasculares sendo apontada como uma das principais causas da hipertensão arterial secundária. A obesidade afeta o depósito de gordura no tecido adiposo perivascular (perivascular adipose tissue - PVAT), que é um tecido formado por diferentes tipos celulares, com predomínio da presença de adipócitos. Esse tecido produz vários fatores de relaxamento que são responsáveis por sua ação anti-contrátil em diferentes territórios vasculares. O mecanismo pelo qual a obesidade induz perda da função anti-contrátil do PVAT é complexo e multimediado. Citocinas pró-inflamatórias, como o fator de necrose tumoral (TNF)-±, interleucina (IL)-6 e IL-1² produzidas por macrófagos infiltrados no PVAT ou pelos adipócitos, estimulam a produção de espécies reativas de oxigênio (ERO) levando à redução da biodisponibilidade do óxido nítrico (NO), um importante mediador do efeito anti-contrátil do PVAT. Assim, o PVAT emerge como um potencial alvo terapêutico para o tratamento da disfunção vascular induzida pela obesidade. A hipertensão associada à obesidade deve ser controlada e a escolha dos medicamentos anti-hipertensivos deve priorizar as classes que possam melhorar ou, ao menos, não agravar a resistência insulínica. Os ²-bloqueadores são apontados como uma opção terapêutica nesse cenário. O nebivolol é um ²-bloqueador de terceira geração que possui ações metabólicas/endócrinas que favorecem seu uso na obesidade. Esse fármaco tem ação benéfica sobre a homeostase da glicose, induz redução da resistência à insulina, colesterol total, LDL (low density lipoprotein) e triglicérides, além de aumentar o HDL (high density lipoprotein). Ademais, o nebivolol possui propriedades vasculoprotetoras que decorrem de suas ações vasorelaxantes, antioxidante e antiinflamatória. No entanto, não há dados acerca da ação do nebivolol sobre o PVAT durante a obesidade. A hipótese do presente estudo é de que ao reduzir a produção de ERO e de agentes pró-inflamatórios, o nebivolol irá recuperar a função anti-contrátil do PVAT que é perdida durante a obesidade. Assim, o presente estudo foi delineado com o objetivo de investigar se o nebivolol reverte a perda da ação anti-contrátil do PVAT induzida pela obesidade e os mecanismos associados a esse efeito. Propomos ainda avaliar o efeito do nebivolol sobre a hipertensão secundária induzida pela obesidade e os possíveis mecanismos envolvidos na ação vasculoprotetora induzida por esse fármaco. Com esse propósito, ratos Wistar Hannover serão tratados com dieta hipercalórica por 10 semanas para a indução da obesidade quando será iniciado o tratamento com nebivolol (10 mg/kg/dia) por 4 semanas. Parâmetros associados à alteração do balanço redox e à inflamação serão avaliados nas artérias de resistência do leito arterial mesentérico e no PVAT do leito arterial mesentérico. (AU)