Duas famílias de proteínas reguladoras do ciclo celular: de estudos funcionais e uso como novos marcadores diagnósticos e alvos terapêuticos em câncer

• Processo: 22/15126-9
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Temático
• Data de Início da vigência: 01 de novembro de 2023
• Data de Término da vigência: 31 de outubro de 2028
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
• Pesquisador responsável: Jörg Kobarg
• Beneficiário: Jörg Kobarg
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
• Município da Instituição Sede: Campinas
• Pesquisadores associados: Artur Torres Cordeiro ; Carlos Frederico Martins Menck ; Hernandes Faustino de Carvalho ; Leonardo dos Reis Silveira ; Mario Sergio Palma ; Sílvio Roberto Consonni ; Wagner José Fávaro
• Bolsa(s) vinculada(s): 24/22039-0 - O papel da Nek4 e suas mutações na modulação da expressão gênica em câncer de pulmão, BP.DR; 24/20986-2 - Expressão de Nek4 e Nek6 com mutações pontuais detectados em câncer humano e detecção de alterações funcionais em ensaios in vitro e em células humanas, BP.MS; 24/21937-5 - Estabelecimento de ferramentas para o estudo do envolvimento da NEK1 e NEK8 na ciliogênese e organogênese em organoides de rim e culturas celulares 3D, BP.TT; + mais bolsas vinculadas 23/15911-0 - Nek8, uma serina/treonina quinase reguladora do ciclo celular: estudo funcional de mutações encontradas em câncer de cólon humano, BP.MS; 24/10662-5 - Expressão dos domínios de quinase das NEKs1,4,6,8,10 e 11 para a triagem bioquímico e celular in vitro na busca de novos inibidores anti-câncer, BP.DD; 24/04055-9 - Identificação de substratos fisiológicos das Neks 1,4,6,8,10 e 11 usando a abordagem de Shokat, BP.PD - menos bolsas vinculadas
• Assunto(s): Neoplasias Ciclo celular Transdução de sinais Alvo terapêutico
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: câncer | cell cycle | cell division | cell growth | Protein Function | Sinalização | mecanismos de sinalização, câncer

Resumo

O câncer é uma das doenças que mais vitimizam humanos e animais domésticos. De acordo com o tecido e a célula afetada pelas mutações, um número grande de subtipos de câncer pode ser diferenciado. Num dado subtipo específico de câncer as causas moleculares são bastante heterogêneos e na maioria dos casos somente marginalmente mapeados. Isso representa, ao mesmo tempo, o maior desafio atual na área, mas também oferece imensas novas oportunidade para o diagnóstico e para novas abordagens terapêuticas. Proteína quinase de vias de sinalização e proteínas reguladoras da proliferação em geral são frequentemente alvos de mutações ativadoras ou inativadoras em câncer e contribuem para o processo de transformação. Nesse projeto focamos em duas famílias de proteínas reguladoras com grande potencial de utilidade tanto para o diagnóstico como para a terapia de câncer. A primeira família é representada pelas menos estudadas Neks1,4,6,8,10 e 11, envolvidos na regulação do ciclo celular, da mitose, do cílio primário, mecanismos de reparo de DNA e funções mitocondriais. A segunda família consiste de duas proteínas humanas reguladoras, chamadas HABP4 e SERBP1, que tem papéis na regulação da transcrição e expressão gênica, na proliferação, e na reposta celular a stress. O objetivo central dessa proposta é o estudo funcional molecular dessas proteínas na célula e a caracterização do efeito de mutações pontuais nos seus genes, observados em câncer. Com técnicas de imunohistoquímica e métodos de análise de transcritoma caracterizaremos o perfil de expressão dessas proteínas e seus mRNAs respectivas em diferentes tipos de câncer, para identificar em qual câncer cada proteína serve com marcador molecular, diagnostico e prognostico, e para obter novas pistas sobre alvos terapêuticas. Teremos modelos de knock out gênico (Crispr Cas9) e super-expressão dessas proteínas em cultura de células 2D e 3D. Estudos estruturais de modelagem e ensaios bioquímicos da inibição de atividade de cinases no caso das Nek quinases permitirão ainda a descoberta e o desenvolvimento de novos inibidores para as Neks e seu uso como novos insumos para o tratamento de câncer. (AU)

Publicações científicas

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(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

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