Além da via MEP: uma nova quinase necessária para a utilização do prenol pelos parasitas da malária

• Processo: 24/01445-0
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Publicações científicas - Artigo
• Data de Início da vigência: 01 de abril de 2024
• Data de Término da vigência: 30 de setembro de 2024
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Parasitologia - Protozoologia de Parasitos
• Pesquisador responsável: Alejandro Miguel Katzin
• Beneficiário: Alejandro Miguel Katzin
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 17/22452-1 - Biossíntese de isoprenóides em Plasmodium falciparum: avaliação de possíveis alvos para a obtenção de novas drogas antimaláricas, AP.TEM
• Assunto(s): Malária Plasmodium falciparum
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: conditional knockout | farnesol | geranylgeraniol | isoprenoid biosynthesis | malária | Plasmodium falciparum | Prenol | prenyl-phosphate kinase | Malaria

Resumo

A malária Falciparum é uma doença potencialmente fatal causada pelo parasita Plasmodium falciparum. Os antimaláricos como a fosmidomicina e a clindamicina têm como alvo uma via crítica no parasita, crucial para a produção de certas substâncias essenciais para a sobrevivência do parasita, particularmente os isoprenóides fosforilados. No entanto, a eficácia limitada destes medicamentos em ensaios clínicos para o tratamento da malária sublinha a necessidade de mais estudos relacionados. Experiências in vitro anteriores demonstraram que o parasita pode utilizar isoprenóides não fosforilados, nomeadamente farnesol e geranilgeraniol, se estiverem presentes no ambiente externo. Assim, essas substâncias atuam como antídotos, tornando o parasita resistente tanto à fosmidomicina quanto à clindamicina. Este estudo revela pela primeira vez que o geranilgeraniol ocorre naturalmente no corpo humano. Além disso, identificamos uma nova enzima, a prenol quinase, que permite ao parasita usar esses isoprenóides não fosforilados, convertendo-os em suas contrapartes fosforiladas metabolicamente ativas. Os parasitas sem o gene da prenol quinase permanecem viáveis, mas tornam-se mais suscetíveis aos efeitos da fosmidomicina, mesmo na presença de farnesol ou geranilgeraniol. Estas descobertas sugerem que a eliminação de isoprenóides não fosforilados pelo parasita pode complementar as suas necessidades de isoprenóides quando a produção endógena é inibida por drogas como fosmidomicina ou clindamicina. (AU)