O bloqueio das vias CTLA-4 e PD-1 durante a paracoccidioidomicose pulmonar melhora a imunidade, reduz a gravidade da doença, e aumenta a sobrevida dos camundongos infectados.

• Processo: 24/02486-2
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Publicações científicas - Artigo
• Data de Início da vigência: 01 de junho de 2024
• Data de Término da vigência: 30 de novembro de 2024
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
• Pesquisador responsável: Vera Lucia Garcia Calich
• Beneficiário: Vera Lucia Garcia Calich
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Aumento da sobrevida | Bloqueio de CTLA-4 e PD-1 | Efeito protetor | Melhora da Imunidade | paracoccidioidomicose pulmonar | Redução da carga fungica | Imunologia da Paracoccidioidomicose

Resumo

As vias de checkpoint imunológico, isto é, as vias co-inibitórias expressas como feedback após a ativação imunológica, são cruciais para controlar uma resposta imune excessiva. O antígeno 4 de linfócitos T citotóxicos (CTLA-4) e a proteína 1 de morte celular programada (PD-1) são as moléculas inibidoras de checkpoint clássico central (CPI) usadas para o controle de neoplasias e algumas doenças infecciosas, incluindo algumas infecções fúngicas. Como a imunossupressão da paracoccidioidomicose grave (PCM), uma doença fúngica granulomatosa crônica, mostrou estar associada à expressão de moléculas coinibitórias, levantamos a hipótese de que a inibição de CTLA-4 e PD-1 poderia ter um efeito benéfico na PCM pulmonar. Para tanto, camundongos C57BL/6 foram infectados com leveduras Paracoccidioides brasiliensis e tratados com anticorpos monoclonais (mAbs) a-CTLA-4, a-PD-1, IgG controle ou PBS. Verificamos que o bloqueio de CTLA-4 e PD-1 reduziu a carga fúngica nos pulmões e a disseminação fúngica para o fígado e baço e diminuiu o tamanho das lesões pulmonares, resultando em aumento da sobrevida dos camundongos. Em comparação com camundongos infectados tratados com PBS, foram observados níveis significativamente aumentados de muitas citocinas pró e antiinflamatórias nos pulmões de camundongos tratados com a-CTLA-4, mas foi observada uma redução drástica no fígado após o bloqueio de PD-1. Nos pulmões de camundongos tratados com a-CPI e IgG, não houve alterações na frequência de leucócitos inflamatórios, mas foi observada uma redução significativa no número total dessas células. Em comparação com os controles tratados com PBS, os camundongos tratados com a-CPI e IgG exibiram infiltração pulmonar reduzida de várias subpopulações de células mieloides e diminuição da expressão de moléculas coestimuladoras. Além disso, foi detectado um número diminuído de células T CD4+ e CD8+, mas números sustentados de células T Th1, Th2 e Th17. Também foi detectada uma redução expressiva em diversas subpopulações de Treg e suas moléculas de maturação e supressoras, além de números reduzidos de células Treg, TCD4+ e TCD8+ expressando moléculas coestimuladoras e coinibitórias da imunidade. Os novos perfis celulares e humorais estabelecidos nos pulmões de camundongos tratados com a-CTLA-4 e a-PD-1, mas não em camundongos tratados com IgG controle, foram mais eficientes no controle do crescimento e disseminação de fungos sem causar aumento da patologia tecidual devido ao excesso inflamação. Este é o primeiro estudo que demonstra a eficácia do bloqueio do IPC no tratamento da PCM pulmonar, sendo incentivados novos estudos combinando o uso de imunoterapia com antifúngicos. (AU)